Nivolumab en combinación con quimioterapia, o Nivolumab en combinación con ipilimumab, en NSCLC avanzado con mutación de EGFR o con reordenamiento de ALK

Criterios de inclusión:

• Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado (estadio IIIB o IV) confirmado histológica o citológicamente.

  • NSCLC con reordenamiento de ALK: reordenamiento de ALK según lo evaluado por ALK FISH, IHC o secuenciación de próxima generación (NGS). Para ALK FISH, los reordenamientos deben detectarse en >15 % de las células tumorales.
  • NSCLC mutante en EGFR: mutación del gen activador de EGFR (p. ej., L858R, deleción del exón 19), así como una mutación T790M según las pruebas locales.
• Presencia de al menos una lesión medible según lo definido por RECIST v1.1. Una lesión en el sitio previamente irradiado solo puede contarse como una lesión diana si hay signos claros de progresión desde la finalización de la irradiación.

• Tratamiento previo con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) apropiados de la siguiente manera:

  • NSCLC ALK-positivo (cohortes B y D): los participantes deben haber progresado en o después de 1 o más ALK-TKI(s) de última generación.
  • NSCLC mutante en EGFR (cohortes A y C): los participantes deben haber progresado en o después de 1 o más EGFR-TKI(s) T790M mutantes selectivos de tercera generación.

• Los requisitos previos de quimioterapia sistémica son los siguientes:

  • Brazos de nivolumab más carboplatino y pemetrexed (cohortes A y B): NO se permite quimioterapia sistémica previa. NOTA: Se permite la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante previa si se recibió más de 12 meses antes del estudio.
  • Brazos de nivolumab más ipilimumab (cohortes C y D): los participantes deben haber recibido una quimioterapia de combinación basada en platino para su cáncer de pulmón avanzado y progresar durante o después de esta quimioterapia o ser intolerantes. Solo se permite UNA línea de quimioterapia. NOTA: La quimioterapia adyuvante o neoadyuvante previa no cuenta como una línea adicional de quimioterapia si se recibió más de 12 meses antes del estudio.
• Se requiere una muestra de tejido tumoral después de la última línea de terapia sistémica del participante (TKI o quimioterapia). La muestra de tejido puede ser fresca (aguja central, biopsia por escisión o incisión) o archivada si se obtiene dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción. Es posible que no se haya administrado una terapia sistémica después de obtener la muestra. Si hay una muestra de tejido disponible pero han pasado > 6 meses y no ha habido una terapia intermedia, el investigador principal puede aprobar la muestra después de la discusión. La prueba IHC de PD-L1 se realizará en el tejido tumoral, pero no se requiere positividad en la prueba IHC de PD-L1 para inscribirse en el estudio.
• Se permiten metástasis del sistema nervioso central (SNC) clínicamente asintomáticas y estables (incluidas las metástasis del SNC no tratadas) si no han requerido dosis crecientes de esteroides o dosis estables equivalentes a prednisona > 10 mg diarios dentro de las 2 semanas previas al ingreso al estudio por síntomas del SNC.
• La radioterapia paliativa previa debe haberse completado al menos 2 semanas antes del ingreso al estudio.
• Los sujetos deben haber estado fuera de cualquier tratamiento anticancerígeno sistémico anterior (incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa) durante al menos 5 vidas medias de ese fármaco.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas.

• Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios:

  • WBC ≥ 2,0 x 109/L
  • Neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
  • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobina ≥ 9/dL

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 50 ml/min

    • CrCl femenino = (140-edad en años) x peso en kg x 0,85 72 x creatinina sérica en mg/dL
    • Hombre CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00 72 x creatinina sérica en mg/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto en pacientes con síndrome de Gilbert que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
  • AST y ALT ≤ 3,0 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas)

• Las mujeres en edad fértil (definidas como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 24 meses consecutivos) deben:

  • Tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa obtenida dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco en investigación.
  • No estar amamantando.
  • Aceptar usar y ser capaz de cumplir con un método anticonceptivo altamente eficaz (tasa de falla inferior al 1 % por año) sin interrupción durante el tratamiento del estudio más 5 vidas medias de nivolumab (vida media de hasta 25 días) más 30 días ( duración del ciclo ovulatorio) por un total de 23 semanas posteriores a la finalización del tratamiento. La abstinencia total es aceptable si está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia del período (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Ejemplos de métodos anticonceptivos no hormonales con una tasa de fracaso de < 1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los implantes hormonales, el uso establecido y adecuado de anticonceptivos hormonales orales o inyectados combinados y ciertos dispositivos intrauterinos. Alternativamente, se pueden combinar dos métodos (p. ej., dos métodos de barrera de las opciones de diafragma, capuchón cervical, esponja vaginal y condón, o anticonceptivos hormonales orales solo de progesterona donde la inhibición de la ovulación no es el modo de acción principal) para lograr una tasa de fracaso de < 1% por año. Los métodos de barrera siempre deben complementarse con el uso de un espermicida.
• Los sujetos masculinos aceptan permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que resulte en una tasa de falla de <1% por año durante el contacto sexual con una mujer en edad fértil mientras participan en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante 31 semanas. después de la última dosis del tratamiento del estudio, incluso si se ha sometido con éxito a una vasectomía. La abstinencia solo es aceptable si está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia y el retiro periódicos no son aceptables.
• El sujeto tiene la capacidad de comprender y proporcionar un consentimiento informado firmado.
• El sujeto tiene la voluntad y la capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Sujetos tratados previamente con anticuerpos inmunomoduladores de células T, incluidos agentes anti-CTLA-4, anti-PD-1 y/o anti-PD-L1.
• Sujetos con metástasis cerebrales sintomáticas, meningitis carcinomatosa, compresión de la médula espinal o dolor de espalda intratable debido a la compresión de una masa destructiva.
• Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiera reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización (a menos que se usen para tratar eventos adversos relacionados con el fármaco en investigación). Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis intersticial que sea sintomática o que pueda interferir con la detección o el tratamiento de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco.
• Los sujetos deben haberse recuperado de los efectos de una cirugía mayor o una lesión traumática importante al menos 14 días antes de la selección. No se permite ninguna cirugía mayor, aparte de la cirugía de diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento en el estudio.
• Administración conjunta de terapias contra el cáncer distintas de las administradas en el estudio.
• Sujetos con otras neoplasias malignas activas que requieran una intervención concurrente.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido. Los participantes seropositivos no son elegibles porque estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando son tratados con terapia supresora de la médula y porque existe la posibilidad de interacciones farmacocinéticas con la terapia antirretroviral combinada y los medicamentos del estudio.
• Cualquier prueba positiva para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C que indique una infección aguda o crónica.
• Sujetos con neuropatía periférica de grado ≥ 2 en el momento de la inscripción según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE).
• Mujeres embarazadas o lactantes. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los medicamentos del estudio (es decir, nivolumab, ipilimumab, carboplatino y pemetrexed) tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con estos agentes, se debe interrumpir la lactancia.
• Sujetos actualmente inscritos en cualquier otro protocolo clínico o ensayo de investigación que involucre la administración de terapia experimental y/o dispositivos terapéuticos, o fármaco en investigación.
• Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a cualquier fármaco del estudio o sus excipientes.
• Cualquier condición médica concomitante clínicamente significativa conocida, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que, en opinión del investigador, impediría que el sujeto participara en el estudio, representaría un riesgo inaceptable para el paciente en este estudio o interferiría con la interpretación de los resultados de seguridad. .