Ниволумаб в комбинации с химиотерапией или ниволумаб в комбинации с ипилимумабом при распространенном EGFR-мутантном или ALK-реаранжированном НМРЛ

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный распространенный (стадия IIIB или IV) немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).

  • ALK-реаранжированный НМРЛ: ALK-реаранжировка по оценке с помощью ALK FISH, IHC или секвенирования следующего поколения (NGS). Для ALK FISH перестройки должны быть обнаружены в> 15% опухолевых клеток.
  • НМРЛ с мутацией EGFR: мутация гена, активирующего EGFR (например, L858R, делеция экзона 19), а также мутация T790M при местном тестировании.
• Наличие по крайней мере одного измеримого поражения, как определено в RECIST v1.1. Раннее облученное поражение может считаться целевым поражением только в том случае, если после завершения облучения имеются явные признаки прогрессирования.

• Предварительное лечение соответствующими ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) следующим образом:

  • ALK-положительный НМРЛ (группы B и D): участники должны прогрессировать в течение или после 1 или более ALK-TKI следующего поколения.
  • НМРЛ с мутациями EGFR (группы A и C): участники должны иметь прогрессирование в течение или после 1 или более TKI третьего поколения, селективных к мутантам T790M EGFR-TKI.

• Требования к предшествующей системной химиотерапии следующие:

  • Группы ниволумаб плюс карбоплатин и пеметрексед (группы А и В): НИКАКАЯ предшествующая системная химиотерапия не допускается. ПРИМЕЧАНИЕ. Предварительная адъювантная или неоадъювантная химиотерапия допускается, если она была проведена более чем за 12 месяцев до исследования.
  • Группы ниволумаб плюс ипилимумаб (группы C и D): участники должны были пройти комбинированную химиотерапию на основе платины по поводу распространенного рака легкого и либо прогрессировать во время или после этой химиотерапии, либо иметь непереносимость. Допускается только ОДНА линия химиотерапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Предыдущая адъювантная или неоадъювантная химиотерапия не считается дополнительной линией химиотерапии, если она была проведена более чем за 12 месяцев до исследования.
• Образец опухолевой ткани требуется после последней линии системной терапии участника (TKI или химиотерапия). Образец ткани может быть свежим (пункционная игла, эксцизионная или инцизионная биопсия) или архивным, если он получен в течение 6 месяцев до включения в исследование. После получения образца системная терапия не проводилась. Если образец ткани доступен, но прошло более 6 месяцев и не проводилась промежуточная терапия, главный исследователь может одобрить образец после обсуждения. Тестирование PD-L1 IHC будет проводиться на опухолевой ткани, но положительный результат теста PD-L1 IHC не требуется для включения в исследование.
• Клинически бессимптомные и стабильные метастазы в ЦНС допускаются (включая нелеченые метастазы в ЦНС), если они не требуют повышения дозы стероидов или стабильных доз, эквивалентных преднизолону > 10 мг в день в течение 2 недель до включения в исследование по поводу симптомов ЦНС.
• Предварительная паллиативная лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 2 недели до включения в исследование.
• Субъекты должны были отказаться от любого предшествующего системного противоракового лечения (включая ИТК) в течение как минимум 5 периодов полураспада этого препарата.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Статус производительности ECOG 0 или 1.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.

• Скрининговые лабораторные значения должны соответствовать следующим критериям:

  • Лейкоциты ≥ 2,0 х 109/л
  • Нейтрофилы ≥ 1,5 x 109/л
  • Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
  • Гемоглобин ≥ 9/дл

  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта ≥ 50 мл/мин

    • Женский CrCl = (возраст 140 лет в годах) x вес в кг x 0,85 72 x креатинин сыворотки в мг/дл
    • CrCl у мужчин = (140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00 72 x креатинин сыворотки в мг/дл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)
  • АСТ и АЛТ ≤ 3,0 х ВГН (или ≤ 5,0 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени)

• Женщины детородного возраста (определяемые как половозрелые женщины, не перенесшие гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию или не находящиеся в постменопаузе естественным образом в течение не менее 24 месяцев подряд) должны:

  • Получить отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.
  • Не кормить грудью.
  • Согласитесь использовать высокоэффективную контрацепцию (частота неудач менее 1% в год) без перерыва во время приема исследуемого препарата плюс 5 периодов полувыведения ниволумаба (период полувыведения до 25 дней) плюс 30 дней ( продолжительность овуляторного цикла) в течение 23 недель после завершения лечения. Полное воздержание допустимо, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. Примеры негормональных методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные имплантаты, установленное и правильное использование комбинированных пероральных или инъекционных гормональных контрацептивов и некоторых внутриматочных средств. В качестве альтернативы два метода (например, два барьерных метода из вариантов диафрагмы, цервикального колпачка, вагинальной губки и презерватива или пероральная гормональная контрацепция, содержащая только прогестерон, где ингибирование овуляции не является основным механизмом действия) могут быть объединены для достижения частота отказов < 1% в год. Барьерные методы всегда должны дополняться применением спермицидов.
• Субъекты мужского пола соглашаются оставаться воздержанными или использовать презерватив плюс дополнительный метод контрацепции, что приводит к частоте неудач <1% в год во время полового контакта с женщиной детородного возраста во время участия в исследовании, во время перерывов в приеме и в течение 31 недели. после приема последней дозы исследуемого препарата, даже если он перенес успешную вазэктомию. Воздержание допустимо только в том случае, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание и абстиненция недопустимы.
• Субъект способен понимать и давать подписанное информированное согласие.
• Субъект имеет желание и возможность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

Критерий исключения:

• Субъекты, ранее получавшие иммуномодулирующие Т-клетки антитела, включая агенты против CTLA-4, анти-PD-1 и/или анти-PD-L1.
• Субъекты с симптоматическими метастазами в головной мозг, карциноматозным менингитом, компрессией спинного мозга или непреодолимой болью в спине из-за сжатия деструктивной массы.
• Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после рандомизации (если только они не используются для лечения побочных эффектов, связанных с исследуемым препаратом). При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для заместительной терапии надпочечников > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону.
• Субъекты с интерстициальным заболеванием легких или интерстициальным пневмонитом, которые являются симптоматическими или могут мешать выявлению или лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с лекарственным средством.
• Субъекты должны оправиться от последствий серьезной операции или серьезной травмы не менее чем за 14 дней до скрининга. В течение 4 недель до начала лечения в исследовании не допускается никакая крупная операция, кроме диагностической.
• Совместное применение противораковых препаратов, отличных от тех, что применялись в исследовании.
• Субъекты с другим активным злокачественным новообразованием, требующим одновременного вмешательства.
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). ВИЧ-позитивные участники не допускаются, поскольку эти участники подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга, а также поскольку существует возможность фармакокинетических взаимодействий с комбинированной антиретровирусной терапией и исследуемыми препаратами.
• Любой положительный тест на вирус гепатита В или вирус гепатита С, указывающий на острую или хроническую инфекцию.
• Субъекты с периферической невропатией ≥ 2 степени при зачислении в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE).
• Беременные или кормящие женщины. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку исследуемые препараты (например, ниволумаб, ипилимумаб, карбоплатин и пеметрексед) могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери этими препаратами, грудное вскармливание следует прекратить.
• Субъекты, в настоящее время зарегистрированные в любом другом клиническом протоколе или исследовательском испытании, которое включает введение экспериментальной терапии и/или терапевтических устройств, или исследуемого препарата.
• История аллергии или гиперчувствительности к любым исследуемым препаратам или их вспомогательным веществам.
• Любое известное клинически значимое сопутствующее заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые, по мнению исследователя, препятствуют участию субъекта в исследовании, представляют неприемлемый риск для пациента в этом исследовании или мешают интерпретации результатов по безопасности. .