Nivolumab in associazione con chemioterapia, o nivolumab in associazione con ipilimumab, nel NSCLC con mutazione avanzata dell'EGFR o con riarrangiamento di ALK

Criterio di inclusione:

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato (stadio IIIB o IV) confermato istologicamente o citologicamente.

  • NSCLC riarrangiato ALK: riarrangiamento ALK valutato da ALK FISH, IHC o sequenziamento di nuova generazione (NGS). Per ALK FISH, i riarrangiamenti devono essere rilevati in > 15% delle cellule tumorali.
  • NSCLC con mutazione dell'EGFR: mutazione del gene che attiva l'EGFR (ad es. L858R, delezione dell'esone 19) e una mutazione T790M secondo i test locali.
• Presenza di almeno una lesione misurabile come definita da RECIST v1.1. Una lesione del sito precedentemente irradiata può essere considerata come lesione bersaglio solo se vi è un chiaro segno di progressione dal completamento dell'irradiazione.

• Precedente trattamento con appropriati inibitori della tirosin-chinasi (TKI) come segue:

  • NSCLC ALK-positivo (coorti B e D): i partecipanti devono aver avuto progressione durante o dopo 1 o più ALK-TKI di nuova generazione.
  • NSCLC con mutazione dell'EGFR (coorti A e C): i partecipanti devono aver avuto progressione durante o dopo 1 o più EGFR-TKI selettivo per la mutazione T790M di terza generazione.

• I precedenti requisiti di chemioterapia sistemica sono i seguenti:

  • Bracci Nivolumab più carboplatino e pemetrexed (coorti A e B): NON è consentita alcuna precedente chemioterapia sistemica. NOTA: è consentita una precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante se ricevuta più di 12 mesi prima dello studio.
  • Bracci Nivolumab più ipilimumab (coorti C e D): i partecipanti devono aver ricevuto una chemioterapia combinata a base di platino per il loro carcinoma polmonare avanzato e progredire durante/dopo questa chemioterapia o essere intolleranti. È consentita una sola linea di chemioterapia. NOTA: la precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante non conta come linea aggiuntiva di chemioterapia se ricevuta più di 12 mesi prima dello studio.
• È richiesto un campione di tessuto tumorale dopo l'ultima linea di terapia sistemica del partecipante (TKI o chemioterapia). Il campione di tessuto può essere fresco (ago centrale, biopsia escissionale o incisionale) o archiviato se ottenuto entro 6 mesi prima dell'arruolamento. Non può essere stata somministrata alcuna terapia sistemica dopo il prelievo del campione. Se è disponibile un campione di tessuto ma sono trascorsi > 6 mesi e non è intervenuta alcuna terapia, il ricercatore principale può approvare il campione dopo discussione. Il test IHC PD-L1 verrà eseguito sul tessuto tumorale, ma la positività al test IHC PD-L1 non è richiesta per iscriversi allo studio.
• Le metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente asintomatiche e stabili sono consentite (comprese le metastasi del SNC non trattate) se non hanno richiesto dosi crescenti di steroidi o dosi stabili equivalenti a prednisone> 10 mg al giorno entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio per i sintomi del SNC.
• La precedente radioterapia palliativa deve essere stata completata almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio.
• I soggetti devono essere stati fuori da qualsiasi precedente trattamento antitumorale sistemico (compresi i TKI) per almeno 5 emivite di quel farmaco.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG di 0 o 1.
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.

• I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri:

  • GB ≥ 2,0 x 109/L
  • Neutrofili ≥ 1,5 x 109/L
  • Piastrine ≥ 100 x 109/L
  • Emoglobina ≥ 9/dL

  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault ≥ 50 ml/min

    • CrCl femminile = (140-età in anni) x peso in kg x 0,85 72 x creatinina sierica in mg/dL
    • CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00 72 x creatinina sierica in mg/dL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (eccetto nei pazienti con sindrome di Gilbert che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
  • AST e ALT ≤ 3,0 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)

• Le donne in età fertile (definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o ovariectomia bilaterale o che non sono state naturalmente in post-menopausa per almeno 24 mesi consecutivi) devono:

  • Avere un test di gravidanza su siero o urina negativo ottenuto entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco sperimentale.
  • Non allattare.
  • Accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare una contraccezione altamente efficace (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno) senza interruzione durante il trattamento in studio più 5 emivite di nivolumab (emivita fino a 25 giorni) più 30 giorni ( durata del ciclo ovulatorio) per un totale di 23 settimane dopo il completamento del trattamento. L'astinenza completa è accettabile se è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza mestruale (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Esempi di metodi contraccettivi non ormonali con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, gli impianti ormonali, l'uso consolidato e corretto di contraccettivi ormonali combinati orali o iniettati e alcuni dispositivi intrauterini. In alternativa, due metodi (ad esempio, due metodi di barriera tra le opzioni di diaframma, cappuccio cervicale, spugna vaginale e preservativo o contraccezione ormonale orale a base di solo progesterone in cui l'inibizione dell'ovulazione non è la principale modalità di azione) possono essere combinati per ottenere un tasso di fallimento < 1% all'anno. I metodi di barriera devono sempre essere integrati con l'uso di uno spermicida.
• I soggetti di sesso maschile accettano di rimanere astinenti o di utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che si traduca in un tasso di fallimento <1% all'anno durante il contatto sessuale con una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per 31 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio, anche se ha subito con successo una vasectomia. L'astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica e il ritiro non sono accettabili.
• Il soggetto ha la capacità di comprendere e fornire il consenso informato firmato.
• - Il soggetto ha la volontà e la capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio

Criteri di esclusione:

• Soggetti precedentemente trattati con anticorpi immunomodulatori delle cellule T, inclusi agenti anti-CTLA-4, anti-PD-1 e/o anti-PD-L1.
• Soggetti con metastasi cerebrali sintomatiche, meningite carcinomatosa, compressione del midollo spinale o mal di schiena intrattabile dovuto alla compressione della massa distruttiva.
• Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. È consentito l'arruolamento di soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
• - Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla randomizzazione (a meno che non siano utilizzati per il trattamento di eventi avversi correlati al farmaco sperimentale). Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Soggetti con malattia polmonare interstiziale o polmonite interstiziale che è sintomatica o può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco.
• I soggetti devono essersi ripresi dagli effetti di un intervento chirurgico importante o da lesioni traumatiche significative almeno 14 giorni prima dello screening. Nessun intervento chirurgico maggiore, diverso dalla chirurgia diagnostica, è consentito entro 4 settimane prima del trattamento nello studio.
• Co-somministrazione di terapie antitumorali diverse da quelle somministrate nello studio.
• Soggetti con altri tumori maligni attivi che richiedono un intervento concomitante.
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS). I partecipanti HIV positivi non sono idonei perché questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo e perché esiste il potenziale per interazioni farmacocinetiche con la terapia antiretrovirale di combinazione e farmaci in studio.
• Qualsiasi test positivo per virus dell'epatite B o virus dell'epatite C che indichi un'infezione acuta o cronica.
• - Soggetti con neuropatia periferica di grado ≥ 2 all'arruolamento secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) del National Cancer Institute.
• Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché i farmaci in studio (cioè nivolumab, ipilimumab, carboplatino e pemetrexed) hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con questi agenti, l'allattamento al seno deve essere interrotto.
• Soggetti attualmente arruolati in qualsiasi altro protocollo clinico o studio sperimentale che comporti la somministrazione di terapia sperimentale e/o dispositivi terapeutici o farmaci sperimentali.
• Storia di allergia o ipersensibilità a qualsiasi farmaco in studio o ai suoi eccipienti.
• Qualsiasi condizione medica concomitante nota clinicamente significativa, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio, rappresenterebbe un rischio inaccettabile per il paziente in questo studio o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati di sicurezza .