四价登革热减毒活疫苗在未接触过黄病毒抗体的婴儿中进行的 I/II 期试验
四价登革热病毒减毒活疫苗的主要目标人群是居住在世界登革热流行地区并有发生登革出血热 (DHF) 风险的土著居民，尤其是 2 岁以下的婴儿。 出生后第一年母体登革热抗体的存在使得在此期间接种的疫苗不太可能具有长期效力，因为疫苗病毒可能在必要的复制之前被中和。 18 个月以上的儿童可能已有黄病毒抗体。 因此，生活在泰国的婴儿在出生后第二年（12 至 18 个月大）接种疫苗似乎最有益。 该试验的目的是评估在 12-15 个月大的未接触过黄病毒抗体的婴儿中使用两剂四价登革热减毒活疫苗的安全性和免疫原性。
- 在可能接触野生型登革热病毒的情况下，在接种第 2 剂登革热/对照疫苗后第一年和第四年，评估针对每种登革热病毒血清型的登革热中和抗体的动力学。
- 评估初次接种疫苗后第 3 年接种的加强剂量登革热疫苗的免疫原性、安全性和反应原性。
研究概览
详细说明
- 这是一项 I/II 期、随机、观察者盲法、对照试验。 将 34 名未接触过黄病毒的婴儿随机分配到疫苗组，将 17 名婴儿分配到对照组。
- 婴儿在研究第 0 个月和第 6 个月接种登革热疫苗或对照疫苗（研究第 0 个月接种水痘疫苗，第 6 个月接种 b 型流感嗜血杆菌结合疫苗）。 两者均获准在泰国使用。
- 随后，所有婴儿在第 2 剂登革热疫苗接种后大约 1 个月又 1.5 个月接受灭活乙脑疫苗。
- 在每次登革热或对照疫苗接种后 21 天和每次 JE 疫苗接种后 7 天，每天监测婴儿的不良事件。 将在登革热/对照疫苗接种后最多 31 天（第 0-30 天）以及第一剂乙脑疫苗后的每一天记录主动提供的事件，直至结束研究访视。
- 每个受试者的研究持续时间（不包括筛选）约为 8.5 个月。
- 在第 2 剂登革热/对照疫苗接种后，每个登记者都会接受为期四年的跟踪，以评估与登革热相关的住院治疗和登革热抗体动力学。
- 研究人员将对在研究的初级阶段接受过 2 剂登革热疫苗（0 个月和 6 个月）的所有受试者施用第 3 剂四价登革热疫苗。 第 3 剂将在初次系列疫苗接种后 3 年接种。 将在第 3 剂时收集外周血单核细胞 (PBMC) 和血清，并在第 3 剂后一个月和一年再次从登革热组受试者中收集两次。
调查人员将回答以下问题：
- 泰国幼儿/儿童接种第三剂活病毒四价登革热疫苗是否安全？
- 幼儿/儿童是否需要第 3 剂活病毒四价登革热疫苗来诱导最佳免疫（中和抗体、细胞介导免疫）反应？
- 初次登革热疫苗接种系列（第 1 剂和第 2 剂）后是否有 T 细胞和 B 细胞记忆的证据？
- 第 3 剂活病毒四价登革热疫苗如何影响 B 细胞和 T 细胞记忆？
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Bangkok、泰国、10400
- USAMC-AFRIMS/Department of Pediatrics, Pharamongkutklao Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 首次登革热疫苗接种时年龄在 12 至 15 个月（12 至 <16 个月）之间的男婴和女婴
- 在进入研究之前，根据病史和临床检查确定没有明显的健康问题。 作为营养状况的标志，与在泰国曼谷 Phramongkutklao 医院接受治疗的同性别同龄儿童的标准相比，婴儿的体重身高比将高于第 5 个百分位
- 从受试者的父母那里获得书面知情同意书。
修正案 8 纳入标准：
- 完成登革热 001 研究，之前已根据方案接受了 2 剂实验性登革热疫苗。
- 从受试者的父母或监护人处获得的书面知情同意书。 （在修正案 5 中获得）
- 从同意他们的孩子参与接受登革热加强剂量和加强跟进的受试者的父母或监护人处获得的书面知情同意书。
排除标准：
- 在第一剂登革热/对照疫苗给药前 30 天内或研究期间计划使用前 30 天内使用任何研究或未注册药物或疫苗，但方案规定的疫苗除外
- 在首次研究疫苗接种前 30 天内或在任何协议规定的疫苗接种前 30 天内或计划接种后 30 天内接种注册疫苗
- 在首次接种登革热/对照疫苗前 60 天内接种 MMR 疫苗（添加要点，或计划在接种任何协议规定的疫苗之前 60 天内或接种后 30 天内接种）
- 在研究期间长期服用免疫抑制剂或其他免疫调节药物（定义为超过 14 天）。 （对于皮质类固醇，这意味着泼尼松或同等剂量，0.5 mg/kg/天。 允许吸入和局部使用类固醇。
- 任何确诊或疑似免疫抑制或免疫缺陷病症
- 任何具有临床意义的病史，包括由研究者确定的任何癫痫发作或其他严重疾病
- 有慢性头痛病史的一级家庭成员（父母或兄弟姐妹）
- 有先天性或遗传性免疫缺陷病史的一级家庭成员（父母或兄弟姐妹）
- 研究调查员和/或医疗监督员认为具有临床意义的异常临床实验室筛查测试结果（基于实验室设定的正常值）
- 筛选时存在 HBsAg 或抗 HIV 或 HCV 抗体
- 预先存在的针对登革热 1-4 病毒血清型或日本脑炎病毒 (JEV) 的抗体，筛选时 HAI 或 PRNT50
- 之前接种过黄热病病毒、JEV、蜱传脑炎病毒 (TBE)、水痘病毒或在出生后第二年接种过 Hib 加强剂
- 水痘病史或侵袭性乙型流感嗜血杆菌病史
- 入组时患有急性疾病（急性疾病定义为存在伴或不伴发烧的中度或重度疾病）。 所有疫苗都可以接种给患有轻微疾病的人，例如腹泻或轻度上呼吸道感染，伴或不伴有低度发热性疾病，即腋温 <37.5°C (<99.5°F)。
- 自出生以来或计划在研究期间给药的免疫球蛋白和/或血液制品的给药
- 已知对新霉素或相关抗生素（包括链霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、卡那霉素和杆菌肽）的过敏或异质反应
- 对狗或猴子过敏或对啮齿动物或神经来源的蛋白质过敏
- 对明胶过敏或对硫柳汞过敏
- 父母无法轻松使用固定电话或移动电话的婴儿
- 父母文盲
- 计划在初次接种疫苗后的前 8.5 个月内离开曼谷，或明确计划在首次剂量登革热/对照疫苗接种后的 5 年内离开曼谷。
修正案 8 排除标准：
- 任何在加强剂给药前 2 至 3 年期间确诊登革出血热的受试者将没有资格参加加强剂。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：队列 A：登革热疫苗 - 全剂量 (T-DEN F17)
第 0 个月和第 6 个月接种登革热疫苗，第 3 年加强随访； DEN 候选疫苗：一剂四价减毒活 DEN 候选疫苗 F17 包含登革热血清型 1、2、3 和 4 疫苗。 该制剂含有 50 mcg/mL 新霉素碱、5.5% 乳糖和 1.9 g/dL 人血清白蛋白；用于皮下注射。 随后，所有婴儿在第 2 剂登革热疫苗接种后大约 1 个月和 1.5 个月接受了灭活乙脑疫苗。获得许可的液体乙脑疫苗剂量为 0.25 毫升，用于皮下注射。 |
DEN 候选疫苗：一剂四价减毒活 DEN 候选疫苗 F17 包含登革热血清型 1、2、3 和 4 疫苗。 该制剂含有 50 mcg/mL 新霉素碱、5.5% 乳糖和 1.9 g/dL 人血清白蛋白；用于皮下注射。 婴儿在研究第 0 个月和第 6 个月接种登革热疫苗或对照疫苗（研究第 0 个月接种水痘疫苗，研究第 6 个月接种 b 型流感嗜血杆菌结合疫苗）。 两种对照疫苗均获准在泰国使用。 随后，所有婴儿在第 2 剂登革热疫苗接种后大约 1 个月和 1.5 个月接受了灭活乙脑疫苗。获得许可的液体乙脑疫苗剂量为 0.25 毫升，用于皮下注射。 在登革热 -001 中，所有先前接种过 DEN 疫苗的受试者都接受了 DEN 疫苗的加强剂量。 加强剂在第 2 剂后约 42 个月（第 3 年就诊时）给药。 |
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有源比较器：队列 B：对照疫苗
对照疫苗：乙型流感嗜血杆菌 (Hib) 疫苗和水痘疫苗
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婴儿在研究第 0 个月和第 6 个月接种登革热疫苗或对照疫苗（研究第 0 个月接种水痘疫苗，研究第 6 个月接种 b 型流感嗜血杆菌结合疫苗）。
两种对照疫苗均获准在泰国使用。
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实验性的：群组 C：登革热疫苗 - 1/10 剂量 (T-DEN F17)
第 0 个月和第 6 个月接种登革热疫苗，第 3 年加强随访
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DEN 候选疫苗：一剂四价减毒活 DEN 候选疫苗 F17 包含登革热血清型 1、2、3 和 4 疫苗。 该制剂含有 50 mcg/mL 新霉素碱、5.5% 乳糖和 1.9 g/dL 人血清白蛋白；用于皮下注射。 婴儿在研究第 0 个月和第 6 个月接种登革热疫苗或对照疫苗（研究第 0 个月接种水痘疫苗，研究第 6 个月接种 b 型流感嗜血杆菌结合疫苗）。 两种对照疫苗均获准在泰国使用。 随后，所有婴儿在第 2 剂登革热疫苗接种后大约 1 个月和 1.5 个月接受了灭活乙脑疫苗。获得许可的液体乙脑疫苗剂量为 0.25 毫升，用于皮下注射。 在登革热 -001 中，所有先前接种过 DEN 疫苗的受试者都接受了 DEN 疫苗的加强剂量。 加强剂在第 2 剂后约 42 个月（第 3 年就诊时）给药。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 1 剂登革热疫苗与对照疫苗后诱发症状的反应原性。
大体时间：第 1 剂后 21 天的随访期
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在首次接种登革热/对照疫苗后 21 天（第 0-20 天），使用日记卡收集局部和一般反应原性
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第 1 剂后 21 天的随访期
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所有四种血清型和日本脑炎 (JE) 疫苗的 N 抗体的几何平均滴度 (GMT)
大体时间：第 2 剂后 30 天
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在所有四种血清型（DEN-1、2、3、4 和 JE（日本脑炎））的登革热疫苗剂量 2 后 30 天，根据 GMT 评估登革热疫苗的免疫原性。
对 ATP 队列进行免疫原性分析。
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第 2 剂后 30 天
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第 2 剂后每种 DEN 血清型的血清中和 (N) 抗体滴度为阴性的参与者百分比
大体时间：第 2 剂后第 7 个月
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第 2 剂登革热后，针对 DEN 1、2、3 和 4 抗体的 N 抗体呈血清反应阴性。 接种前血清反应阴性（N lg 至 DEN-1、N lg 至 DEN-2、N lg 至 DEN-3、N lg 的抗体滴度 <10 1/Dil）。 |
第 2 剂后第 7 个月
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在第 2 剂登革热（和 2 剂乙脑）后，每种 DEN 血清型的血清中和 (N) 抗体滴度为阴性的参与者百分比
大体时间：8.5个月
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在第 2 剂登革热（和 2 剂乙脑）后，针对 DEN 1、2、3 和 4 抗体的 N 抗体血清阳性。 接种前血清反应阴性（N lg 至 DEN-1、N lg 至 DEN-2、N lg 至 DEN-3、N lg 的抗体滴度 <10 1/Dil）。 |
8.5个月
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乙脑疫苗反应
大体时间：接种前、接种两剂登革热疫苗后 1、6、7 和 8.5 个月
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N lg 到 JEV 抗体的血清阳性率和 GMT。
Pre = 疫苗接种前，第一次疫苗接种前的血液采样； PI(M1) = 第 1 个月后第 1 个月，在研究第 1 个月第 1 剂后一个月的血液采样； PI(M6) = 第 1 次给药后第 6 个月，研究第 6 个月第 1 剂给药后 6 个月采血； PII(M7) = II 后，第 7 个月，研究第 7 个月第 2 剂给药后一个月的血液采样； PIV(M8.5)=
IV 后，第 8.5 个月，在研究第 8.5 个月接种 2 剂登革热/对照疫苗和 2 剂乙脑疫苗后采血
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接种前、接种两剂登革热疫苗后 1、6、7 和 8.5 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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登革热特定症状的发生率
大体时间：第 1 剂和第 2 剂后 30 天的随访期
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在接种疫苗后 30 天的随访期内出现登革热特定症状的受试者百分比
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第 1 剂和第 2 剂后 30 天的随访期
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加强剂量后 10 天患有登革热病毒血症的受试者百分比
大体时间：第 1 剂和第 2 剂后 10 天
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每次接种疫苗后 10 天出现登革热病毒血症的受试者百分比。 RT PCR = Reverse-transcriptase polymerase chain reaction Nested PCR - 巢式聚合酶链反应 根据协议，所有接受登革热疫苗的参与者都通过 RT-PCR 和巢式 PCR 进行登革热病毒血症评估 |
第 1 剂和第 2 剂后 10 天
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Robert V. Gibbons, MD、U.S. Army Medical Component Armed Forces Research Institute of Medical Sciences (USAMC-AFRIMS)
- 首席研究员：Veerachai Watanaveeradej, MD、Infectious Disease Department of Pediatrics Phramongkutklao Hospital
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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