Eine Phase-I/II-Studie mit einem tetravalenten attenuierten Dengue-Lebendimpfstoff bei Flavivirus-Antikörper-naiven Säuglingen
Die Hauptzielpopulationen für den tetravalenten attenuierten Dengue-Lebendimpfstoff sind einheimische Bevölkerungsgruppen, insbesondere Säuglinge unter 2 Jahren, die in Gebieten auf der Welt leben, in denen Dengue-Fieber endemisch vorkommt und in denen das Risiko besteht, an hämorrhagischem Dengue-Fieber (DHF) zu erkranken. Das Vorhandensein mütterlicher Dengue-Antikörper während des ersten Lebensjahres macht es unwahrscheinlich, dass ein in diesem Zeitraum verabreichter Impfstoff eine langfristige Wirksamkeit hat, da das Impfvirus wahrscheinlich vor der notwendigen Replikation neutralisiert wird. Bei Kindern, die älter als 18 Monate sind, können bereits Flavivirus-Antikörper vorhanden sein. Daher scheint die Impfung von in Thailand lebenden Säuglingen zu Beginn des zweiten Lebensjahres (im Alter zwischen 12 und 18 Monaten) am vorteilhaftesten zu sein. Das Ziel dieser Studie besteht darin, die Sicherheit und Immunogenität eines Zwei-Dosen-Schemas eines tetravalenten attenuierten Dengue-Lebendimpfstoffs bei Flavivirus-Antikörper-naiven Säuglingen ab einem Alter von 12 bis 15 Monaten zu bewerten.
- Zur Beurteilung der Kinetik von Dengue-neutralisierenden Antikörpern gegen jeden Dengue-Virus-Serotyp ein und vier Jahre nach der zweiten Dosis der Dengue-/Kontrollimpfung im Rahmen einer potenziellen Exposition gegenüber dem Wildtyp-Dengue-Virus.
- Zur Beurteilung der Immunogenität, Sicherheit und Reaktogenität einer Auffrischungsdosis des Dengue-Impfstoffs, die im dritten Jahr nach der Grundimmunisierung verabreicht wird.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
- Dies ist eine randomisierte, beobachterblinde, kontrollierte Phase-I/II-Studie. Vierunddreißig Flavivirus-naive Säuglinge werden randomisiert der Impfstoffgruppe und 17 Säuglinge der Kontrollgruppe zugeteilt.
- Säuglinge erhalten in den Studienmonaten 0 und 6 einen Dengue-Impfstoff oder einen Kontrollimpfstoff (Varicella-Impfstoff in Studienmonat 0 und Haemophilus influenzae Typ b-Konjugatimpfstoff in Studienmonat 6). Beide sind für die Verwendung in Thailand lizenziert.
- Alle Säuglinge erhalten anschließend etwa eineinhalb Monate nach der Dengue-Impfstoffdosis 2 einen inaktivierten JE-Impfstoff.
- Säuglinge werden 21 Tage lang nach jeder Dengue-Fieber- oder Kontrollimpfung und 7 Tage nach jeder JE-Impfung täglich auf unerwünschte Ereignisse überwacht. Unaufgeforderte Ereignisse werden bis zu 31 Tage (Tage 0–30) nach Dengue-/Kontrollimpfungen und jeden Tag nach der ersten Dosis des JE-Impfstoffs bis zum abschließenden Studienbesuch aufgezeichnet.
- Die Studiendauer (ohne Screening) beträgt für jedes Fach ca. 8,5 Monate.
- Jeder Eingeschriebene wird über einen Zeitraum von vier Jahren nach Dosis 2 der Dengue-/Kontrollimpfung beobachtet, um Krankenhausaufenthalte im Zusammenhang mit Dengue-Fieber und die Kinetik der Dengue-Antikörper festzustellen.
- Die Forscher werden allen Probanden, die während der Primärphase der Studie 2 Dosen Dengue-Impfstoff (0 und 6 Monate) erhalten haben, eine dritte Dosis des tetravalenten Dengue-Impfstoffs verabreichen. Die 3. Dosis wird 3 Jahre nach der Grundimmunisierungsserie verabreicht. Periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) und Seren werden zum Zeitpunkt der Dosis 3 und noch einmal zweimal einen Monat und ein Jahr nach Dosis 3 von Probanden der Dengue-Gruppe gesammelt.
Die Ermittler werden sich mit folgenden Fragen befassen:
- Ist eine dritte Dosis des tetravalenten Dengue-Lebendimpfstoffs für thailändische Kleinkinder/Kinder sicher?
- Ist bei Kleinkindern/Kindern eine dritte Dosis eines tetravalenten Dengue-Lebendvirusimpfstoffs erforderlich, um optimale Immunreaktionen (neutralisierende Antikörper, zellulär vermittelte Immunität) auszulösen?
- Gibt es Hinweise auf ein T- und B-Zell-Gedächtnis nach einer primären Dengue-Impfserie (Dosis 1 und 2)?
- Wie wirkt sich eine dritte Dosis des tetravalenten Dengue-Lebendvirusimpfstoffs auf das B- und T-Zellgedächtnis aus?
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
-
Bangkok, Thailand, 10400
- USAMC-AFRIMS/Department of Pediatrics, Pharamongkutklao Hospital
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-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Männliche und weibliche Säuglinge im Alter zwischen 12 und 15 Monaten (12 und <16 Monate) zum Zeitpunkt der ersten Dengue-Impfung
- Frei von offensichtlichen Gesundheitsproblemen, die durch Anamnese und klinische Untersuchung vor Beginn der Studie festgestellt wurden. Als Indikator für den Ernährungszustand liegt das Verhältnis von Gewicht zu Größe eines Säuglings über dem 5. Perzentil im Vergleich zu den Standards für gleichgeschlechtliche und gleichaltrige Kinder, die im Phramongkutklao Hospital in Bangkok, Thailand, betreut werden
- Schriftliche Einverständniserklärung des Elternteils des Probanden.
Änderungsantrag 8 Einschlusskriterien:
- Abschluss der Dengue-001-Studie, nachdem zuvor gemäß Protokoll zwei Dosen des experimentellen Dengue-Impfstoffs erhalten worden waren.
- Schriftliche Einverständniserklärung des Elternteils oder Erziehungsberechtigten des Probanden. (erhalten in Änderungsantrag 5)
- Schriftliche Einverständniserklärung des Elternteils oder Erziehungsberechtigten des Probanden, der der Teilnahme seines Kindes an einer Dengue-Auffrischungsdosis und Nachsorgeuntersuchungen zustimmt.
Ausschlusskriterien:
- Verwendung eines anderen Prüfpräparats oder nicht registrierten Arzneimittels oder Impfstoffs als der im Protokoll angegebenen Impfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung der ersten Dosis des Dengue-/Kontrollimpfstoffs oder der geplanten Verwendung während des Studienzeitraums
- Verabreichung eines registrierten Impfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Studienimpfung oder einer geplanten Verabreichung innerhalb von 30 Tagen vor oder 30 Tagen nach einer protokollspezifischen Impfstoffverabreichung
- MMR-Impfung innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Dosis des Dengue-/Kontrollimpfstoffs (eingefügter Aufzählungspunkt) oder geplante Verabreichung innerhalb von 60 Tagen vor oder 30 Tagen nach einer im Protokoll festgelegten Impfstoffverabreichung
- Chronische Verabreichung (definiert als mehr als 14 Tage) von Immunsuppressiva oder anderen immunmodifizierenden Arzneimitteln während des Studienzeitraums. (Für Kortikosteroide bedeutet dies Prednison oder ein Äquivalent von 0,5 mg/kg/Tag. Inhalative und topische Steroide sind erlaubt.
- Jeder bestätigte oder vermutete immunsuppressive oder immundefiziente Zustand
- Jegliche klinisch bedeutsame Vorgeschichte, einschließlich aller vom Prüfer festgestellten Anfälle oder anderen schwerwiegenden Erkrankungen
- Ein Familienmitglied erster Ordnung (Eltern oder Geschwister) mit chronischen Kopfschmerzen in der Vorgeschichte
- Ein Familienmitglied erster Ordnung (Eltern oder Geschwister) mit einer Vorgeschichte einer angeborenen oder erblichen Immunschwäche
- Abnormale klinische Labor-Screening-Testergebnisse (basierend auf vom Labor festgelegten Normalwerten), die von den Studienprüfern und/oder dem medizinischen Monitor als klinisch bedeutsam erachtet werden
- Das Vorhandensein von HBsAg oder Antikörpern gegen HIV oder HCV beim Screening
- Vorhandener Antikörper gegen Dengue-1-4-Virus-Serotypen oder das Japanische Enzephalitis-Virus (JEV) durch HAI oder PRNT50 beim Screening
- Vorherige Impfung gegen Gelbfiebervirus, JEV, Frühsommer-Meningoenzephalitis-Virus (FSME), Varizellenvirus oder Auffrischimpfung mit Hib im zweiten Lebensjahr
- Vorgeschichte einer Varizellenerkrankung oder einer invasiven Haemophilus Influenzae B-Erkrankung
- Akute Erkrankung zum Zeitpunkt der Einschreibung (Akute Erkrankung ist definiert als das Vorliegen einer mittelschweren oder schweren Erkrankung mit oder ohne Fieber). Alle Impfstoffe können Personen mit einer leichten Erkrankung wie Durchfall oder einer leichten Infektion der oberen Atemwege mit oder ohne leichter fieberhafter Erkrankung, d. h. einer Achseltemperatur <37,5 °C (<99,5 °F), verabreicht werden.
- Verabreichung von Immunglobulinen und/oder Blutprodukten seit der Geburt oder geplante Verabreichung während des Studienzeitraums
- Bekannte allergische oder idiosynkratische Reaktion auf Neomycin oder verwandte Antibiotika (einschließlich Streptomycin, Gentamicin, Amikacin, Tobramycin, Kanamycin und Bacitracin)
- Allergie gegen Hunde oder Affen oder Überempfindlichkeit gegen Proteine Nagetier- oder Nervenursprungs
- Allergie gegen Gelatine oder Überempfindlichkeit gegen Thimerosal
- Kleinkind, dessen Eltern keinen einfachen Zugang zu einem Festnetz- oder Mobiltelefon haben
- Analphabetismus der Eltern
- Pläne, Bangkok in den ersten 8,5 Monaten nach der Erstimpfung zu verlassen, oder konkrete Pläne, Bangkok in den 5 Jahren nach der ersten Dengue-/Kontrollimpfung zu verlassen.
Ausschlusskriterien für Änderung 8:
-Personen mit bestätigtem hämorrhagischem Dengue-Fieber im Zeitraum von 2 bis 3 Jahren vor der Verabreichung der Auffrischungsdosis sind für die Einschreibung für die Auffrischungsdosis nicht berechtigt.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Verhütung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Doppelt
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Kohorte A: Dengue-Impfstoff – volle Dosis (T-DEN F17)
Dengue-Impfstoff in den Monaten 0 und 6 und Auffrischungsimpfung nach 3 Jahren; DEN-Impfstoffkandidat: Eine Dosis des tetravalenten, abgeschwächten DEN-Lebendimpfstoffkandidaten F17 enthält Impfstoffe gegen Dengue-Serotyp 1, 2, 3 und 4. Diese Formulierung enthält 50 µg/ml Neomycin-Base, 5,5 % Laktose und 1,9 g/dl menschliches Serumalbumin; zur subkutanen Injektion. Alle Säuglinge erhielten anschließend etwa eineinhalb Monate nach der Dengue-Impfstoffdosis 2 einen inaktivierten JE-Impfstoff. Der zugelassene JE-Impfstoff in flüssiger Form wurde in einer Dosierung von 0,25 ml zur subkutanen Injektion dosiert. |
DEN-Impfstoffkandidat: Eine Dosis des tetravalenten, abgeschwächten DEN-Lebendimpfstoffkandidaten F17 enthält Impfstoffe gegen Dengue-Serotyp 1, 2, 3 und 4. Diese Formulierung enthält 50 µg/ml Neomycin-Base, 5,5 % Laktose und 1,9 g/dl menschliches Serumalbumin; zur subkutanen Injektion. Säuglinge erhielten in den Studienmonaten 0 und 6 einen Dengue-Impfstoff oder einen Kontrollimpfstoff (Varizellen-Impfstoff in Studienmonat 0 und Haemophilus influenzae Typ b-Konjugatimpfstoff in Studienmonat 6). Beide Kontrollimpfstoffe sind für die Verwendung in Thailand zugelassen. Alle Säuglinge erhielten anschließend etwa eineinhalb Monate nach der Dengue-Impfstoffdosis 2 einen inaktivierten JE-Impfstoff. Der zugelassene JE-Impfstoff in flüssiger Form wurde in einer Dosierung von 0,25 ml zur subkutanen Injektion dosiert. Eine Auffrischungsdosis des DEN-Impfstoffs wurde allen Probanden verabreicht, die zuvor mit dem DEN-Impfstoff gegen Dengue-001 geimpft worden waren. Die Auffrischungsdosis wurde etwa 42 Monate nach Dosis 2 (beim Besuch im dritten Jahr) verabreicht. |
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Aktiver Komparator: Kohorte B: Kontrollimpfstoffe
Kontrollimpfstoffe: Hämophilus-influenza-Typ-b-(Hib)-Impfstoff und Varizellen-Impfstoff
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Säuglinge erhielten in den Studienmonaten 0 und 6 einen Dengue-Impfstoff oder einen Kontrollimpfstoff (Varizellen-Impfstoff in Studienmonat 0 und Haemophilus influenzae Typ b-Konjugatimpfstoff in Studienmonat 6).
Beide Kontrollimpfstoffe sind für die Verwendung in Thailand zugelassen.
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Experimental: Kohorte C: Dengue-Impfstoff – 1/10 Dosis (T-DEN F17)
Dengue-Impfstoff in den Monaten 0 und 6 und Auffrischungsimpfung nach 3 Jahren
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DEN-Impfstoffkandidat: Eine Dosis des tetravalenten, abgeschwächten DEN-Lebendimpfstoffkandidaten F17 enthält Impfstoffe gegen Dengue-Serotyp 1, 2, 3 und 4. Diese Formulierung enthält 50 µg/ml Neomycin-Base, 5,5 % Laktose und 1,9 g/dl menschliches Serumalbumin; zur subkutanen Injektion. Säuglinge erhielten in den Studienmonaten 0 und 6 einen Dengue-Impfstoff oder einen Kontrollimpfstoff (Varizellen-Impfstoff in Studienmonat 0 und Haemophilus influenzae Typ b-Konjugatimpfstoff in Studienmonat 6). Beide Kontrollimpfstoffe sind für die Verwendung in Thailand zugelassen. Alle Säuglinge erhielten anschließend etwa eineinhalb Monate nach der Dengue-Impfstoffdosis 2 einen inaktivierten JE-Impfstoff. Der zugelassene JE-Impfstoff in flüssiger Form wurde in einer Dosierung von 0,25 ml zur subkutanen Injektion dosiert. Eine Auffrischungsdosis des DEN-Impfstoffs wurde allen Probanden verabreicht, die zuvor mit dem DEN-Impfstoff gegen Dengue-001 geimpft worden waren. Die Auffrischungsdosis wurde etwa 42 Monate nach Dosis 2 (beim Besuch im dritten Jahr) verabreicht. |
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Reaktogenität im Hinblick auf die geforderten Symptome nach Dosis 1 des Dengue-Impfstoffs im Vergleich zum Kontrollimpfstoff.
Zeitfenster: 21-tägige Nachbeobachtungszeit nach Dosis 1
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Lokale und allgemeine angeforderte Reaktogenität anhand von Tagebuchkarten für 21 Tage (Tage 0–20) nach der ersten Dosis des Dengue-/Kontrollimpfstoffs
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21-tägige Nachbeobachtungszeit nach Dosis 1
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Geometrische mittlere Titer (GMT) für N-Antikörper gegen alle vier Serotypen und den Impfstoff gegen Japanische Enzephalitis (JE).
Zeitfenster: 30 Tage nach Dosis 2
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Bewerten Sie die Immunogenität des Dengue-Impfstoffs anhand der GMTs 30 Tage nach der zweiten Dosis des Dengue-Impfstoffs für alle vier Serotypen (DEN-1, 2, 3, 4 und JE (japanische Enzephalitis)).
Die Analyse der Immunogenität wurde an der ATP-Kohorte durchgeführt.
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30 Tage nach Dosis 2
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Prozentsatz der Teilnehmer mit seronegativen neutralisierenden (N) Antikörpertitern für jeden DEN-Serotyp nach Dosis 2
Zeitfenster: Monat 7 nach Dosis 2
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Seronegativ für N-Antikörper gegen DEN 1-, 2-, 3- und 4-Antikörper nach Dengue-Dosis 2. Seronegativ (Antikörpertiter <10 1/Dil für N lg bis DEN-1, N lg bis DEN-2, N lg bis DEN-3, N lg) vor der Impfung. |
Monat 7 nach Dosis 2
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Prozentsatz der Teilnehmer mit seronegativ neutralisierenden (N) Antikörpertitern für jeden DEN-Serotyp nach Dengue-Dosis 2 (und 2 Dosen JE).
Zeitfenster: Monat 8.5
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Seropositivität für N-Antikörper gegen DEN 1-, 2-, 3- und 4-Antikörper nach Dengue-Dosis 2 (und 2 Dosen JE). Seronegativ (Antikörpertiter <10 1/Dil für N lg bis DEN-1, N lg bis DEN-2, N lg bis DEN-3, N lg) vor der Impfung. |
Monat 8.5
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JE-Impfstoffreaktion
Zeitfenster: Vor der Impfung, 1, 6, 7 und 8,5 Monate nach zwei Dosen Dengue-Impfstoff
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Seropositivitätsraten und GMTs für Nlg-gegen-JEV-Antikörper.
Pre = Vorimpfung, Blutentnahme vor der ersten Impfdosis; PI(M1) = Post 1, Monat 1, Blutentnahme einen Monat nach Dosis 1 im Studienmonat 1; PI(M6) = Post 1, Monat 6, Blutentnahme 6 Monate nach Dosis 1 im Studienmonat 6; PII(M7) = Post II, Monat 7, Blutentnahme einen Monat nach Dosis 2 im Studienmonat 7; PIV(M8.5)=
Post IV, Monat 8,5, Blutentnahme nach 2 Dosen Dengue-/Kontroll- und 2 Dosen JE-Impfstoffen im Studienmonat 8,5
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Vor der Impfung, 1, 6, 7 und 8,5 Monate nach zwei Dosen Dengue-Impfstoff
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Auftreten von Dengue-spezifischen Symptomen
Zeitfenster: 30-tägige Nachbeobachtungszeit nach Dosis 1 und 2
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Prozentsatz der Probanden, die während der 30-tägigen Nachbeobachtungszeit nach Impfungen das Auftreten von Dengue-spezifischen Symptomen zeigten
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30-tägige Nachbeobachtungszeit nach Dosis 1 und 2
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Prozentsatz der Probanden mit einer Dengue-Virämie 10 Tage nach der Auffrischungsdosis
Zeitfenster: 10 Tage nach der ersten und zweiten Dosis
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Prozentsatz der Probanden mit einer Dengue-Virämie 10 Tage nach jeder Impfdosis. RT-PCR = Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion. Nested PCR – Nested-Polymerase-Kettenreaktion Gemäß dem Protokoll wurden alle Teilnehmer, die einen Dengue-Impfstoff erhielten, zur Beurteilung der Dengue-Virämie mittels RT-PCR und Nested-PCR zusammengeführt |
10 Tage nach der ersten und zweiten Dosis
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Robert V. Gibbons, MD, U.S. Army Medical Component Armed Forces Research Institute of Medical Sciences (USAMC-AFRIMS)
- Hauptermittler: Veerachai Watanaveeradej, MD, Infectious Disease Department of Pediatrics Phramongkutklao Hospital
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- WRAIR 824
- HSRRB Log A-10064 (Andere Kennung: USAMRMC)
- GSK CPMS7663310/001 (Andere Kennung: GSK)
- DEN-001 (Andere Kennung: GSK)
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