益生菌可降低极低出生体重儿坏死性小肠结肠炎的发病率

简介 NEC 是早产极低出生体重 (VLBW) 婴儿的一个世界性问题，其发病率变化很大，影响这些婴儿的 2.6% 至 28%； 1.2. 最近的报告表明 NEC 的发生率在增加，估计美国每年有多达 9000 例 NEC 病例，其中 20% 至 40% 的受影响个体死亡。 [1.3] 随着极低出生体重婴儿数量的增加，NEC 仍然是一个关键的突出问题。 3[4] NEC 的发病机制尚不清楚，但被广泛认为是一种多因素疾病；早产、肠内喂养、肠道缺氧缺血和细菌定植被认为是主要的危险因素。 [4] 研究表明，促炎细胞因子，如interleukin-1.6.8。 (IL-1, IL-6, IL-8) 和肿瘤坏死因子- (TNF-) 5-711-13 和抗炎细胞因子如 IL-10 和转化生长因子- (TGF- ) 8-1014- 16 由肠上皮细胞参与 NEC 病原体的最终共同途径高度相关。5-10 11-16。在成熟的肠道中，肠道环境能够产生一系列细胞因子，这些细胞因子对炎症反应 11 8. 相比之下，免疫细胞数量减少证明了新生儿肠道免疫系统的不成熟 12.13 9.10。 近来，人们认为过早肠道对定植病原菌群的不适当的、加重的炎症反应起主要作用，炎症级联进一步促进细菌或毒素的扩散，最终导致缺血、坏死甚至穿孔。 14-1617.18.19 我们和 Bin-Nun 已经证明，益生菌可降低早产极低出生体重儿坏死性小肠结肠炎的发生率和严重程度。 17.18 然而，文献中并没有关于预设的早产极低出生体重儿益生菌的最佳菌株、时间、剂量和持续时间的可靠数据；这些需要进一步调查。

双歧杆菌和乳酸杆菌常见于母乳喂养的婴儿； 19 和大多数 VLBW 婴儿的 NEC 发生在 6-8 周龄之前； 20 因此，我们假设早期口服含有双歧杆菌和乳酸杆菌的益生菌给早产 VLBW 婴儿喂食 6 周可以降低 NEC 的发生率和严重程度。

患者和方法 从2005年7月1日到2006年12月31日，将在台湾八个新生儿中心的三级新生儿重症监护室（NICU）进行前瞻性设盲随机对照试验。 研究由每家医院的机构审查委员会 (IRB) 批准。 肠内喂养的早产 VLBW 婴儿（出生体重 < 1500 克）有资格参加试验。 在获得父母知情同意后，他们通过随机数字表顺序随机分配到研究组或对照组。 分配包含在不透明的顺序编号和密封的信封中。 排除重度窒息（III期）、胎儿染色体异常、胎儿紫绀型先天性心脏病、先天性肠闭锁、腹裂、脐膨出的早产VLBW婴儿。

为婴儿提供护理的临床医生对分组不知情。 调查人员没有参与这些婴儿的护理。 研究组每天两次用母乳喂养 infloran（嗜酸乳杆菌和双歧双歧杆菌，瑞士伯尔尼瑞士血清和疫苗研究所）125mg/kg/剂（CFU 109），持续 6 周；对照组只喂母乳。 Infloran 储存在冰箱中，温度在 2 -80 C 之间，并在喂食前与母乳混合。 母乳要么来自婴儿自己的母乳，要么来自母乳库。 研究组和对照组的母乳均由不参与婴儿护理的母乳团队按照密封信封的顺序制备。 当婴儿生命体征稳定，排便活跃，无腹胀，鼻胃管无胆汁或血液，并且至少 24 小时内未放置脐动脉或脐静脉导管时，即可开始喂养。

所有研究婴儿都遵循严格的喂养方案。 根据出生体重和胎龄，在婴儿耐受一次蒸馏水试验后开始喂一定量的母乳。 第一天，两次给予 1 mL/kg - 蒸馏水，然后是母乳。 如果可以耐受，喂食量可缓慢增加，每次喂食的增量不超过 20 mL/kg/天。 口服摄入量 100 mL/kg/d 定义为完全肠内喂养。 如果有任何喂养不耐受的迹象，则停止喂食，喂养不耐受的定义是胃吸出物的量超过前一次喂养的一半，两次，伴有腹胀。 体重低于 1,000 克的婴儿接受全胃肠外营养 (TPN)，直到通过口服途径提供一半的卡路里。 同一位主治医师负责婴儿住院期间的护理。 在新生儿重症监护病房轮换的住院医师按照该病房的既定规程提供护理。 产前类固醇、小于胎龄儿、羊膜破裂时间延长、绒毛膜羊膜炎、窒息、呼吸窘迫综合征、动脉导管未闭、脑室内出血 (IVH)、败血症的定义；表面活性剂和吲哚美辛的适应症在我们之前的研究中有所描述。 [16] 在研究期间，本单位的任何管理方案、临床实践、设备、基础设施或任何其他要素均未进行任何修改，所有方案经过多次讨论后在八个中心达成共识。

NEC 根据修改后的贝尔分类法进行分类。 21[39] NEC（≧stage2）的最终诊断由两名不知道婴儿分组的独立主治医师做出。 前瞻性地从医疗记录中提取了作为 NEC 潜在危险因素的人口统计学和临床​​变量。 这些因素包括绒毛膜羊膜炎、羊膜破裂时间延长 (PROM) >18 小时、先兆子痫、使用产前类固醇、多胎妊娠、分娩方式、性别、胎龄、出生体重、小于胎龄儿、Apgar 评分5 分钟、窒息、初始 Hb、初始体温、表面活性剂的使用、消炎痛的使用、消炎痛的剂量、UAC 和 UVC 的天数、禁食天数、多巴胺的使用、抗生素的使用天数、多巴胺的使用天数、发生率和IVH分级、气胸发生率、机械通气和补氧天数、NEC前后TPN天数；每周的体重增加、住院时间都是从病历中前瞻性地提取出来的。

主要结果测量是 NEC（≧ stage2）的发生率和严重程度；和死亡。 次要结果是培养证明败血症、慢性肺病、脑室周围白质软化症 (PVL)、每周体重增加、TPN 持续时间、住院时间长短、成本效益分析。

样本量计算与统计 根据台湾早产儿基金会与国民健康保险 Bravura 未发表的数据（2003-2004），最近的数据显示，早产 VLBW 婴儿的 NEC（≧2 期）或死亡的合并发生率为台湾三级新生儿中心约占 25%。 设置α误差为0.05，β误差为0.1； NEC 发生率或死亡率绝对降低 50%，验证我们的假设所需的人数是每组 203 人。