I probiotici riducono l'incidenza di enterocolite necrotizzante nei neonati con peso alla nascita molto basso

Introduzione Il NEC è un problema mondiale nei neonati pretermine con peso alla nascita molto basso (VLBW) con un'incidenza altamente variabile che colpisce dal 2,6% al 28% di questi neonati; 1.2. Rapporti recenti suggeriscono un aumento della frequenza di NEC, stimando fino a 9000 casi di NEC negli Stati Uniti ogni anno, con la morte che si verifica nel 20-40% degli individui affetti. [1.3] Con l'aumentare del numero di neonati con peso alla nascita molto basso, il NEC rimane un problema eminente critico. 3[4] La patogenesi della NEC è sconosciuta, ma è ampiamente considerata una malattia multifattoriale; la prematurità, la nutrizione enterale, l'ipossia-ischemia intestinale e la colonizzazione batterica sono considerati i principali fattori di rischio. [4] Le ricerche hanno dimostrato che le citochine proinfiammatorie, come l'interleuchina-1.6.8. (IL-1, IL-6, IL-8) e fattore di necrosi tumorale- (TNF-) 5-711-13 e citochine antinfiammatorie come IL-10 e fattore di crescita trasformante- (TGF-) 8-1014- 16 da parte delle cellule epiteliali intestinali è molto rilevante per essere coinvolto nella via comune finale del patogeno di NEC.5-10 11-16. Nell'intestino maturo, l'ambiente intestinale è in grado di produrre una serie di citochine importanti nello sviluppo e nel controllo di risposte infiammatorie11 8. Al contrario, l'immaturità del sistema immunitario intestinale neonatale è evidenziata da un numero ridotto di cellule immunitarie 12.13 9.10. Recentemente, si è pensato che una risposta infiammatoria inappropriata e accentuata alla colonizzazione della flora patogena nell'intestino prematuro svolga un ruolo importante, la cascata infiammatoria promuove ulteriormente la diffusione di batteri o tossine e finisce con ischemia, necrosi e persino perforazione. 14-1617.18.19 Noi e Bin-Nun abbiamo dimostrato che i probitici riducono l'incidenza e la gravità dell'enterocolite necrotizzante nei neonati VLBW prematuri. 17.18 Tuttavia, non ci sono dati solidi in letteratura per quanto riguarda i ceppi ottimali, i tempi, il dosaggio e la durata dei probiotici somministrati ai neonati VLBW prematuri al preset; e questi hanno bisogno di ulteriori indagini.

Bifidobatteri e lattobacilli si trovano comunemente nei bambini allattati al seno; 19 e la maggior parte del NEC nei neonati VLBW si è verificato prima delle 6-8 settimane di età; 20 pertanto, abbiamo ipotizzato che i primi probiotici orali contenenti bifidobatteri e lattobacilli somministrati a neonati pretermine VLBW per 6 settimane potrebbero ridurre l'incidenza e la gravità della NEC.

PAZIENTI E METODI Dal 1° luglio 2005 al 31 dicembre 2006, presso l'Unità di Terapia Intensiva Neonatale (NICU) di livello III di otto centri neonatali di Taiwan sarà condotto uno studio prospettico di controllo randomizzato in maschera. Lo studio è approvato dall'Institutional Review Board (IRB) di ciascun ospedale. I neonati VLBW pretermine (peso alla nascita < 1500 gm) che sono stati alimentati per via enterale sono eleggibili per lo studio. Sono randomizzati nello studio o nel gruppo di controllo da una sequenza numerica casuale dopo che sono stati ottenuti i consensi informati dei genitori. Le allocazioni sono contenute in buste opache numerate progressivamente e sigillate. Sono stati esclusi i neonati VLBW pretermine che presentavano grave asfissia (stadio III), anomalie cromosomiche fetali, cardiopatia congenita cianotica fetale, atresia intestinale congenita, gastroschisi e onfalocele.

I medici che hanno fornito assistenza ai bambini sono ciechi rispetto al raggruppamento. Gli investigatori non sono stati coinvolti nella cura di questi bambini. Il gruppo di studio è alimentato con infloran (Lactobacillus acidophilus e Bifidobacterium bifidus, Swiss Serum and Vaccine Institute Berne, Switzerland) 125 mg/kg/dose (CFU 109) due volte al giorno con latte materno per 6 settimane; il gruppo di controllo è alimentato solo con latte materno. Infloran è stato conservato in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 80°C e miscelato con il latte materno prima dell'alimentazione. Il latte materno proveniva dal latte materno del bambino o dalla banca del latte materno. Sia il latte materno dello studio che il gruppo di controllo sono preparati dal team del latte materno che non era coinvolto nella cura del neonato e seguono l'ordine da una busta sigillata. L'alimentazione inizia quando i segni vitali del bambino sono stabili, ha un movimento intestinale attivo, senza distensione addominale, senza bile o sangue dal sondino nasogastrico e non ha avuto un'arteria ombelicale o un catetere venoso ombelicale in posizione per almeno 24 ore.

Viene seguito un rigoroso protocollo di alimentazione per tutti i bambini dello studio. A seconda del peso alla nascita e dell'età gestazionale, viene iniziata una certa quantità di latte materno dopo che il bambino ha tollerato una prova di acqua distillata. Il primo giorno è stato somministrato due volte 1 ml/kg di acqua distillata, seguita dal latte materno. La quantità di alimentazione è stata avanzata lentamente se tollerata, con non più di 20 ml/kg/giorno di incremento per alimentazione. Un'assunzione orale di 100 ml/kg/giorno è definita come nutrizione enterale completa. L'alimentazione veniva interrotta se c'era qualche segno di intolleranza alimentare, definita come la presenza di aspirato gastrico nella quantità che era più della metà della precedente alimentazione, due volte, con distensione addominale. I neonati che pesavano meno di 1.000 grammi hanno ricevuto nutrizione parenterale totale (TPN) fino a quando metà delle calorie sono state fornite per via orale. Lo stesso medico curante è responsabile della cura dei neonati durante la loro degenza ospedaliera. I residenti che si sono alternati attraverso la terapia intensiva neonatale hanno fornito l'assistenza seguendo i protocolli stabiliti nell'unità. Definizione di steroide prenatale, piccolo per l'età gestazionale, rottura prolungata della membrana amniotica, corioamnionite, asfissia, sindrome da distress respiratorio, dotto arterioso pervio, emorragia intraventricolare (IVH), sepsi; indicazione di tensioattivo e indometacina sono descritti come nel nostro studio precedente. [16] Non sono state apportate modifiche ai protocolli di gestione, alle pratiche cliniche, alle attrezzature, alle infrastrutture o ad altri elementi dell'unità durante il periodo di studio e tutti i protocolli hanno ottenuto il consenso negli otto centri dopo diverse discussioni.

NEC è classificato dalla classificazione di Bell modificata. 21[39] La determinazione finale della diagnosi di NEC (≧ stage2) è fatta da due medici curanti indipendenti che non conoscevano l'assegnazione di gruppo del neonato. Le variabili demografiche e cliniche che sono potenziali fattori di rischio per NEC sono state estratte in modo prospettico dalle cartelle cliniche. Questi fattori includevano corioamnionite, rottura prolungata della membrana amniotica (PROM) >18 ore, pre-eclampsia, uso di steroidi prenatali, gravidanza multipla, modalità di parto, sesso, età gestazionale, peso alla nascita, piccolo per età gestazionale, punteggio di Apgar a 5 minuti, asfissia, Hb iniziale, temperatura corporea iniziale, uso di tensioattivo, uso di indometacina, dosaggio di indometacina, giorni di UAC e UVC, giorni di digiuno, uso di dopamina, giorni di uso di antibiotici, giorni di uso di dopamina, incidenza e classificazione di IVH, incidenza di pneumotorace, giorni di ventilazione meccanica e supplemento di ossigeno, giorni di TPN prima e dopo NEC; l'aumento di peso a settimana, la durata del soggiorno sono estratti in modo prospettico dalle cartelle cliniche.

La misurazione dell'outcome primario era l'incidenza e la gravità della NEC (≧ stage2); e la morte. Gli esiti secondari erano sepsi dimostrata dalla coltura, malattia polmonare cronica, leucomalacia periventricolare (PVL), aumento di peso a settimana, durata del TPN, durata della degenza, analisi economicamente vantaggiosa.

CALCOLO DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE E STATISTICHE Secondo i dati non pubblicati della Premature Baby Foundation di Taiwan e Bravura della National Health Insurance (2003-2004), i dati recenti hanno mostrato che l'incidenza combinata di NEC (≧stadio 2) o morte per i neonati VLBW prematuri era circa il 25 % per il centro neonatale di livello III a Taiwan. Impostando l'errore α a 0,05 e l'errore β a 0,1; e una riduzione assoluta dell'incidenza di NEC o morte del 50%, il numero necessario per verificare la nostra ipotesi era 203 per ciascun braccio.