丙酸血症的回补疗法

丙酸血症是由丙酰辅酶 A 羧化酶缺乏引起的，丙酰辅酶 A 羧化酶会损害琥珀酰辅酶 A 对柠檬酸 (Krebs) 循环的供应。 克雷布斯循环负责以 ATP 的形式从食物中获取能量。 ATP 对于肌肉收缩和所有器官（包括心脏、肾脏和胰腺）的正常运作至关重要。

丙酸血症患者出生时会出现高氨血症，并在代谢失代偿期间复发。 我们发现氨基酸谷氨酰胺/谷氨酸的血浆水平在丙酸血症患者中降低，并且随着高氨血症而降低，而不是增加（如尿素循环缺陷或其他类型的高氨血症）。 由于 α-酮戊二酸是内源性谷氨酸/谷氨酰胺合成的主要来源，我们的假设是丙酸血症患者的慢性高氨血症和多器官进行性功能障碍是由于柠檬酸 (Krebs) 循环功能不足以及α-酮戊二酸。 克雷布斯循环中间体的基本缺乏可以减少 ATP 的产生，并解释丙酸血症患者的低肌张力、进行性器官功能障碍和不良的长期结果。

为了验证这一假设，我们将测试膳食补充 α 酮戊二酸前体（以鸟氨酸 α 酮戊二酸、谷氨酰胺或柠檬酸盐的形式）是否可以改善丙酸血症患者的血浆氨和总体结果。 在这项研究中，有限数量的丙酸血症患者 (3) 将被给予 3 种不同的营养补充剂，并定期进行研究，以了解他们的谷氨酰胺/谷氨酸水平是否有所改善，以及他们是否有较少的高氨血症或急性失代偿发作。 将对血浆谷氨酰胺水平产生最佳增加的补充剂进行额外 30 周的测试。 儿童的发育和运动技能将在治疗前后进行测试，看是否有任何改善。 该研究将在犹他大学临床研究中心的门诊病人中进行。 如果初步试验成功，我们将尝试开展一项涉及美国和国外多个中心的全国性试验，以尽可能让尽可能多的患者参与。

目前丙酸血症的治疗基于限制丙酸前体（甲硫氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、奇链脂肪酸、胆固醇）和施用肉碱以帮助去除有毒有机酸。 这种疗法不能有效预防疾病的长期并发症，即使是在出生时通过新生儿筛查确定的儿童也是如此。 这项研究将测试一种全新的方法来治疗患有严重和致残代谢紊乱的患者，该方法使用替代参与能量产生 (ATP) 的下游产品。 这种方法如果有效，可以扩展到许多其他疾病，包括其他有机酸血症和线粒体疾病。