Thérapie anaplérotique dans l'acidémie propionique

L'acidémie propionique est causée par un déficit en propionyl CoA carboxylase qui altère l'apport de succinyl CoA au cycle de l'acide citrique (Krebs). Le cycle de Krebs est responsable de l'obtention de l'énergie des aliments sous forme d'ATP. L'ATP est essentiel à la contraction musculaire et au bon fonctionnement de tous les organes, y compris le cœur, les reins et le pancréas.

Les patients atteints d'acidémie propionique développent une hyperammoniémie à la naissance qui se reproduit lors d'épisodes de décompensation métabolique. Nous avons constaté que les taux plasmatiques des acides aminés glutamine/glutamate sont réduits chez les patients atteints d'acidémie propionique et diminuent plutôt qu'ils n'augmentent (comme dans les défauts du cycle de l'urée ou d'autres types d'hyperammoniémie) avec l'hyperammoniémie. L'alpha-cétoglutarate étant la principale source de synthèse endogène du glutamate/glutamine, notre hypothèse est que l'hyperammoniémie chronique et le dysfonctionnement progressif de plusieurs organes chez les patients atteints d'acidémie propionique sont dus à une insuffisance fonctionnelle du cycle de l'acide citrique (Krebs) avec une production défectueuse de alpha-cétoglutarate. La carence fondamentale en intermédiaires du cycle de Krebs peut diminuer la production d'ATP et expliquer le faible tonus musculaire, le dysfonctionnement progressif des organes et les mauvais résultats à long terme des patients atteints d'acidémie propionique.

Pour tester cette hypothèse, nous testerons si une supplémentation alimentaire avec des précurseurs d'alpha cétoglutarate (sous forme d'ornithine alpha cétoglutarate, de glutamine ou de citrate) peut améliorer l'ammoniac plasmatique et le résultat global chez les patients atteints d'acidémie propionique. Dans cette étude, un nombre limité de patients (3) atteints d'acidémie propionique recevront les 3 différents suppléments nutritionnels et seront étudiés à intervalles réguliers pour voir si leurs niveaux de glutamine/glutamate s'améliorent et s'ils ont moins d'épisodes d'hyperammoniémie ou de décompensation aiguë. Le supplément qui produit la meilleure augmentation des niveaux plasmatiques de glutamine sera testé pendant 30 semaines supplémentaires. Le développement et les habiletés motrices des enfants seront testés avant et après la thérapie pour voir s'il y a une amélioration. L'étude sera menée sur des patients externes au centre de recherche clinique de l'Université de l'Utah. Si l'essai initial réussit, nous essaierons de lancer un essai national impliquant plusieurs centres aux États-Unis et à l'étranger pour impliquer le plus grand nombre de patients possible.

Le traitement actuel de l'acidémie propionique est basé sur la restriction des précurseurs de l'acide propionique (méthionine, valine, isoleucine, thréonine, acides gras à chaînes impaires, cholestérol) et l'administration de carnitine pour aider à éliminer les acides organiques toxiques. Cette thérapie n'est pas efficace pour prévenir les complications à long terme de la maladie, même chez les enfants identifiés à la naissance par le dépistage néonatal. Cette recherche testera une toute nouvelle façon de traiter les patients atteints de troubles métaboliques graves et invalidants en remplaçant les produits en aval impliqués dans la génération d'énergie (ATP). Cette approche, si elle est efficace, pourrait être étendue à un certain nombre d'autres maladies, y compris d'autres acidémies organiques et des troubles mitochondriaux.