Anaplerotická terapie u propionové acidémie

Propionová acidémie je způsobena nedostatkem propionyl CoA karboxylázy, která zhoršuje dodávku sukcinyl CoA do cyklu kyseliny citrónové (Krebs). Krebsův cyklus je zodpovědný za získávání energie z potravy ve formě ATP. ATP je nezbytný pro svalovou kontrakci a správnou funkci všech orgánů včetně krbu, ledvin a slinivky břišní.

U pacientů s propionovou acidémií se při narození rozvine hyperamonémie, která se opakuje během epizod metabolické dekompenzace. Zjistili jsme, že plazmatické hladiny aminokyselin glutaminu/glutamátu jsou sníženy u pacientů s propionovou acidémií a spíše se snižují než zvyšují (jako u poruch cyklu močoviny nebo jiných typů hyperamonémie) s hyperamonémií. Vzhledem k tomu, že alfa-ketoglutarát je hlavním zdrojem endogenní syntézy glutamátu/glutaminu, naší hypotézou je, že chronická hyperamonémie a progresivní dysfunkce více orgánů u pacientů s propionovou acidémií je způsobena funkční nedostatečností cyklu kyseliny citrónové (Krebs) s defektní produkcí alfa-ketoglutarát. Základní nedostatek meziproduktů Krebsova cyklu může snížit produkci ATP a vysvětlit nízký svalový tonus, progresivní orgánovou dysfunkci a špatný dlouhodobý výsledek u pacientů s propionovou acidémií.

Abychom tuto hypotézu ověřili, otestujeme, zda suplementace stravy prekurzory alfa ketoglutarátu (ve formě ornitin alfa ketoglutarátu, glutaminu nebo citrátu) může zlepšit plazmatický amoniak a celkový výsledek u pacientů s propionovou acidémií. V této studii budou omezenému počtu pacientů (3) s propionovou acidémií podávány 3 různé doplňky výživy a budou v pravidelných intervalech studováni, aby se zjistilo, zda se jejich hladiny glutaminu/glutamátu zlepší a zda mají méně epizod hyperamonémie nebo akutní dekompenzace. Doplněk, který produkuje nejlepší zvýšení hladiny glutaminu v plazmě, bude testován po dobu dalších 30 týdnů. Vývoj a motorické dovednosti dětí budou testovány před a po terapii, aby se zjistilo, zda došlo ke zlepšení. Studie bude provedena na ambulantních pacientech v Centru klinického výzkumu University of Utah. Pokud bude úvodní studie úspěšná, pokusíme se zahájit národní studii zahrnující více center v USA i v zahraničí, abychom zapojili co největší počet pacientů.

Současná terapie propionové acidémie je založena na omezení prekurzorů kyseliny propionové (methionin, valin, isoleucin, threonin, mastné kyseliny s lichým řetězcem, cholesterol) a podávání karnitinu k odstranění toxických organických kyselin. Tato terapie není účinná v prevenci dlouhodobých komplikací onemocnění, a to ani u dětí identifikovaných při narození novorozeneckým screeningem. Tento výzkum otestuje zcela nový způsob léčby pacientů se závažnými a invalidizujícími metabolickými poruchami pomocí náhrady následných produktů podílejících se na výrobě energie (ATP). Tento přístup, pokud by byl účinný, by mohl být rozšířen na řadu dalších onemocnění, včetně dalších organických acidemií a mitochondriálních poruch.