Anaplerotisk terapi ved propionsyreacidæmi

Propionsyredæmi er forårsaget af mangel på propionyl CoA carboxylase, der forringer tilførslen af ​​succinyl CoA til citronsyre (Krebs) cyklus. Krebs-cyklussen er ansvarlig for at få energi fra mad i form af ATP. ATP er afgørende for muskelsammentrækning og korrekt funktion af alle organer, herunder ildstedet, nyrerne og bugspytkirtlen.

Patienter med propionsyredæmi udvikler hyperammonæmi ved fødslen, der gentager sig under episoder med metabolisk dekompensation. Vi fandt ud af, at plasmaniveauer af aminosyrerne glutamin/glutamat reduceres hos patienter med propionsyredæmi og falder snarere end øges (som ved urinstofcyklusdefekter eller andre typer hyperammonæmi) med hyperammonæmi. Da alfa-ketoglutarat er hovedkilden til endogen glutamat/glutaminsyntese, er vores hypotese, at kronisk hyperammonæmi og progressiv dysfunktion af flere organer hos patienter med propionsyredæmi skyldes en funktionel insufficiens af citronsyrecyklussen (Krebs) med defekt produktion af alfa-ketoglutarat. Den grundlæggende mangel på mellemprodukter i Krebs-cyklussen kan nedsætte produktionen af ​​ATP og forklare den lave muskeltonus, progressiv organdysfunktion og dårligt langsigtet resultat hos patienter med propionsyredæmi.

For at teste denne hypotese vil vi teste, om kosttilskud med alfa-ketoglutarat-prækursorer (i form af ornithin-alfa-ketoglutarat, glutamin eller citrat) kan forbedre plasmaammoniak og det samlede resultat hos patienter med propionsyredæmi. I denne undersøgelse vil et begrænset antal patienter (3) med propionsyredæmi blive givet de 3 forskellige kosttilskud og undersøgt med jævne mellemrum for at se, om deres glutamin/glutamat niveauer forbedres, og om de har færre episoder med hyperammonæmi eller akut dekompensation. Det tilskud, der giver den bedste stigning i plasmaglutaminniveauer, vil blive testet i yderligere 30 uger. Børns udvikling og motoriske færdigheder vil blive testet før og efter terapien for at se, om der er nogen forbedring. Undersøgelsen vil blive udført på ambulante patienter ved University of Utah Clinical Research Center. Hvis det indledende forsøg lykkes, vil vi forsøge at lancere et nationalt forsøg, der involverer flere centre i USA og i udlandet for at involvere det størst mulige antal patienter.

Den nuværende behandling af propionsyredæmi er baseret på begrænsning af forstadier til propionsyre (methionin, valin, isoleucin, threonin, ulige fedtsyrer, kolesterol) og administration af carnitin for at hjælpe med at fjerne giftige organiske syrer. Denne terapi er ikke effektiv til at forebygge de langsigtede komplikationer af sygdommen, selv hos børn identificeret ved fødslen ved nyfødtscreening. Denne forskning vil teste en helt ny måde at behandle patienter med svære og invaliderende stofskiftesygdomme ved hjælp af erstatning af nedstrømsprodukter involveret i generering af energi (ATP). Denne tilgang, hvis den er effektiv, kan udvides til en række andre sygdomme, herunder andre organiske acidæmier og mitokondrielle lidelser.