Terapia Anaplerótica na Acidemia Propiônica

A acidemia propiônica é causada pela deficiência da propionil CoA carboxilase que prejudica o suprimento de succinil CoA para o ciclo do ácido cítrico (Krebs). O ciclo de Krebs é responsável pela obtenção de energia dos alimentos na forma de ATP. O ATP é essencial para a contração muscular e o funcionamento correto de todos os órgãos, incluindo o coração, o rim e o pâncreas.

Pacientes com acidemia propiônica desenvolvem hiperamonemia no nascimento, que recorre durante episódios de descompensação metabólica. Descobrimos que os níveis plasmáticos dos aminoácidos glutamina/glutamato são reduzidos em pacientes com acidemia propiônica e diminuem, em vez de aumentar (como nos defeitos do ciclo da uréia ou outros tipos de hiperamonemia) com hiperamonemia. Uma vez que o alfa-cetoglutarato é a principal fonte de síntese endógena de glutamato/glutamina, nossa hipótese é que a hiperamonemia crônica e disfunção progressiva de múltiplos órgãos em pacientes com acidemia propiônica se deve a uma insuficiência funcional do ciclo do ácido cítrico (Krebs) com produção defeituosa de alfa-cetoglutarato. A deficiência básica de intermediários do ciclo de Krebs pode diminuir a produção de ATP e explicar o baixo tônus ​​muscular, a disfunção progressiva de órgãos e os maus resultados a longo prazo de pacientes com acidemia propiônica.

Para testar essa hipótese, testaremos se a suplementação dietética com precursores de alfa cetoglutarato (na forma de ornitina alfa cetoglutarato, glutamina ou citrato) pode melhorar a amônia plasmática e o resultado geral em pacientes com acidemia propiônica. Neste estudo, um número limitado de pacientes (3) com acidemia propiônica receberá os 3 suplementos nutricionais diferentes e será estudado em intervalos regulares para ver se seus níveis de glutamina/glutamato melhoram e se eles têm menos episódios de hiperamonemia ou descompensação aguda. O suplemento que produzir o melhor aumento nos níveis plasmáticos de glutamina será testado por mais 30 semanas. O desenvolvimento e as habilidades motoras das crianças serão testados antes e depois da terapia para verificar se há alguma melhora. O estudo será conduzido em pacientes ambulatoriais no Centro de Pesquisa Clínica da Universidade de Utah. Se o teste inicial for bem-sucedido, tentaremos lançar um teste nacional envolvendo vários centros nos EUA e no exterior para envolver o maior número possível de pacientes.

A terapia atual da acidemia propiônica é baseada na restrição de precursores de ácido propiônico (metionina, valina, isoleucina, treonina, ácidos graxos de cadeia ímpar, colesterol) e administração de carnitina para ajudar a remover ácidos orgânicos tóxicos. Essa terapia não é eficaz na prevenção das complicações da doença a longo prazo, mesmo em crianças identificadas ao nascimento pela triagem neonatal. Esta pesquisa testará uma maneira completamente nova de tratar pacientes com distúrbios metabólicos graves e incapacitantes, usando a substituição de produtos a jusante envolvidos na geração de energia (ATP). Esta abordagem, se eficaz, poderia ser estendida a uma série de outras doenças, incluindo outras acidemias orgânicas e distúrbios mitocondriais.