Terapia anaplerotica nell'acidemia propionica

L'acidemia propionica è causata dalla carenza di propionil CoA carbossilasi che compromette l'apporto di succinil CoA al ciclo dell'acido citrico (Krebs). Il ciclo di Krebs è responsabile dell'ottenimento di energia dal cibo sotto forma di ATP. L'ATP è essenziale per la contrazione muscolare e il corretto funzionamento di tutti gli organi compreso il cuore, il rene e il pancreas.

I pazienti con acidemia propionica sviluppano iperammoniemia alla nascita che si ripresenta durante gli episodi di scompenso metabolico. Abbiamo scoperto che i livelli plasmatici degli aminoacidi glutammina/glutammato sono ridotti nei pazienti con acidemia propionica e diminuiscono, piuttosto che aumentare (come nei difetti del ciclo dell'urea o altri tipi di iperammoniemia) con iperammoniemia. Poiché l'alfa-chetoglutarato è la principale fonte di sintesi endogena di glutammato/glutammina, la nostra ipotesi è che l'iperammoniemia cronica e la progressiva disfunzione di più organi nei pazienti con acidemia propionica sia dovuta a un'insufficienza funzionale del ciclo dell'acido citrico (Krebs) con produzione difettosa di alfa-chetoglutarato. La carenza di base di intermedi del ciclo di Krebs può ridurre la produzione di ATP e spiegare il basso tono muscolare, la progressiva disfunzione d'organo e lo scarso esito a lungo termine dei pazienti con acidemia propionica.

Per verificare questa ipotesi, testeremo se l'integrazione alimentare con precursori dell'alfa chetoglutarato (sotto forma di ornitina alfa chetoglutarato, glutammina o citrato) può migliorare l'ammoniaca plasmatica e l'esito complessivo nei pazienti con acidemia propionica. In questo studio, a un numero limitato di pazienti (3) con acidosi propionica verranno somministrati i 3 diversi integratori nutrizionali e verranno studiati a intervalli regolari per vedere se i loro livelli di glutammina/glutammato migliorano e se hanno meno episodi di iperammoniemia o scompenso acuto. L'integratore che produce il miglior aumento dei livelli di glutammina plasmatica sarà testato per ulteriori 30 settimane. Lo sviluppo e le capacità motorie dei bambini saranno testati prima e dopo la terapia per vedere se c'è qualche miglioramento. Lo studio sarà condotto su pazienti ambulatoriali presso il Centro di ricerca clinica dell'Università dello Utah. Se la sperimentazione iniziale avrà successo, cercheremo di avviare una sperimentazione nazionale che coinvolga più centri negli Stati Uniti e all'estero per coinvolgere il maggior numero possibile di pazienti.

L'attuale terapia dell'acidemia propionica si basa sulla restrizione dei precursori dell'acido propionico (metionina, valina, isoleucina, treonina, acidi grassi a catena dispari, colesterolo) e sulla somministrazione di carnitina per aiutare a rimuovere gli acidi organici tossici. Questa terapia non è efficace nel prevenire le complicanze a lungo termine della malattia, anche nei bambini identificati alla nascita dallo screening neonatale. Questa ricerca testerà un modo completamente nuovo di trattare i pazienti con disturbi metabolici gravi e invalidanti utilizzando la sostituzione di prodotti a valle coinvolti nella generazione di energia (ATP). Questo approccio, se efficace, potrebbe essere esteso a una serie di altre malattie, comprese altre acidemie organiche e disturbi mitocondriali.