Anaplerotisk terapi ved propionsyre

Propionsyreemi er forårsaket av mangel på propionyl CoA karboksylase som svekker tilførselen av succinyl CoA til sitronsyre (Krebs) syklusen. Krebs-syklusen er ansvarlig for å hente energi fra mat i form av ATP. ATP er avgjørende for muskelsammentrekning og korrekt funksjon av alle organer, inkludert ildstedet, nyrene og bukspyttkjertelen.

Pasienter med propionsyreemi utvikler hyperammonemi ved fødselen som kommer tilbake under episoder med metabolsk dekompensasjon. Vi fant at plasmanivåer av aminosyrene glutamin/glutamat reduseres hos pasienter med propionsyreemi og reduseres i stedet for å øke (som ved ureasyklusdefekter eller andre typer hyperammonemi) med hyperammonemi. Siden alfa-ketoglutarat er hovedkilden til endogen glutamat/glutaminsyntese, er vår hypotese at kronisk hyperammonemi og progressiv dysfunksjon av flere organer hos pasienter med propionsyreemi skyldes en funksjonell insuffisiens av sitronsyresyklusen (Krebs) med defekt produksjon av alfa-ketoglutarat. Den grunnleggende mangelen på mellomprodukter i Krebs-syklusen kan redusere produksjonen av ATP og forklare lav muskeltonus, progressiv organdysfunksjon og dårlig langtidsutfall hos pasienter med propionsyreemi.

For å teste denne hypotesen vil vi teste om kosttilskudd med alfa-ketoglutarat-forløpere (i form av ornitin-alfa-ketoglutarat, glutamin eller citrat) kan forbedre plasmaammoniakk og det totale resultatet hos pasienter med propionsyreemi. I denne studien vil et begrenset antall pasienter (3) med propionsyreemi bli gitt de 3 forskjellige kosttilskuddene og studert med jevne mellomrom for å se om deres glutamin/glutamatnivåer forbedres og om de har færre episoder med hyperammonemi eller akutt dekompensasjon. Tilskuddet som gir den beste økningen i plasmaglutaminnivået vil bli testet i ytterligere 30 uker. Barns utvikling og motoriske ferdigheter vil bli testet før og etter terapi for å se om det er noen bedring. Studien vil bli utført på polikliniske pasienter ved University of Utah Clinical Research Center. Hvis den første studien er vellykket, vil vi prøve å lansere en nasjonal studie som involverer flere sentre i USA og i utlandet for å involvere flest mulig pasienter.

Den nåværende terapien av propionsyreemi er basert på begrensning av forløpere av propionsyre (metionin, valin, isoleucin, treonin, odde-kjede fettsyrer, kolesterol) og administrering av karnitin for å hjelpe til med å fjerne giftige organiske syrer. Denne terapien er ikke effektiv for å forhindre langsiktige komplikasjoner av sykdommen, selv hos barn som er identifisert ved fødsel ved nyfødtscreening. Denne forskningen vil teste en helt ny måte å behandle pasienter med alvorlige og invalidiserende metabolske lidelser ved å erstatte nedstrømsprodukter involvert i generering av energi (ATP). Denne tilnærmingen, hvis den er effektiv, kan utvides til en rekke andre sykdommer, inkludert andre organiske acidemier og mitokondrielle lidelser.