Anaplerotische therapie bij propionzuuracidemie

Propionzuuracidemie wordt veroorzaakt door een tekort aan propionyl-CoA-carboxylase dat de toevoer van succinyl-CoA naar de citroenzuurcyclus (Krebs) belemmert. De Krebs-cyclus is verantwoordelijk voor het verkrijgen van energie uit voedsel in de vorm van ATP. ATP is essentieel voor spiercontractie en het correct functioneren van alle organen, inclusief de haard, de nieren en de pancreas.

Patiënten met propionzuuracidemie ontwikkelen hyperammoniëmie bij de geboorte die terugkeert tijdens episodes van metabole decompensatie. We ontdekten dat de plasmaspiegels van de aminozuren glutamine/glutamaat verlaagd zijn bij patiënten met propionzuuracidemie en eerder afnemen dan toenemen (zoals bij ureumcyclusdefecten of andere vormen van hyperammoniëmie) bij hyperammoniëmie. Aangezien alfa-ketoglutaraat de belangrijkste bron is van endogene glutamaat/glutaminesynthese, is onze hypothese dat chronische hyperammoniëmie en progressieve disfunctie van meerdere organen bij patiënten met propionzuuracidemie het gevolg zijn van een functionele insufficiëntie van de citroenzuurcyclus (Krebs) met een gebrekkige productie van alfa-ketoglutaraat. Het fundamentele tekort aan tussenproducten van de Krebs-cyclus kan de productie van ATP verminderen en de lage spierspanning, progressieve orgaandisfunctie en slechte langetermijnresultaten van patiënten met propionzuuracidemie verklaren.

Om deze hypothese te testen, zullen we testen of voedingssuppletie met alfa-ketoglutaraat-voorlopers (in de vorm van ornithine-alfa-ketoglutaraat, glutamine of citraat) de plasma-ammoniak en het algehele resultaat bij patiënten met propionzuuracidemie kan verbeteren. In deze studie zal een beperkt aantal patiënten (3) met propionzuuracidemie de 3 verschillende voedingssupplementen krijgen en met regelmatige tussenpozen worden bestudeerd om te zien of hun glutamine/glutamaatspiegels verbeteren en of ze minder episoden van hyperammoniëmie of acute decompensatie hebben. Het supplement dat de beste stijging van de glutaminespiegels in het plasma veroorzaakt, wordt nog eens 30 weken getest. Voor en na de therapie wordt de ontwikkeling en motoriek van kinderen getest om te zien of er verbetering is. De studie zal worden uitgevoerd op poliklinische patiënten van het University of Utah Clinical Research Center. Als de eerste proef succesvol is, zullen we proberen een nationale proef te starten waarbij meerdere centra in de VS en in het buitenland betrokken zijn om een ​​zo groot mogelijk aantal patiënten te betrekken.

De huidige therapie van propionzuuracidemie is gebaseerd op beperking van voorlopers van propionzuur (methionine, valine, isoleucine, threonine, vetzuren met een oneven keten, cholesterol) en toediening van carnitine om toxische organische zuren te helpen verwijderen. Deze therapie is niet effectief in het voorkomen van de complicaties van de ziekte op de lange termijn, zelfs niet bij kinderen die bij de geboorte worden geïdentificeerd door screening op pasgeborenen. Dit onderzoek zal een volledig nieuwe manier testen om patiënten met ernstige en invaliderende stofwisselingsstoornissen te behandelen door vervanging van stroomafwaartse producten die betrokken zijn bij de opwekking van energie (ATP). Deze aanpak zou, indien effectief, kunnen worden uitgebreid tot een aantal andere ziekten, waaronder andere organische acidemieën en mitochondriale aandoeningen.