Анаплеротическая терапия при пропионовой ацидемии

Пропионовая ацидемия вызывается дефицитом пропионил-КоА-карбоксилазы, что нарушает поступление сукцинил-КоА в цикл лимонной кислоты (Кребса). Цикл Кребса отвечает за получение энергии из пищи в виде АТФ. АТФ необходима для сокращения мышц и правильного функционирования всех органов, включая сердце, почки и поджелудочную железу.

У пациентов с пропионовой ацидемией при рождении развивается гипераммониемия, которая рецидивирует во время эпизодов метаболической декомпенсации. Мы обнаружили, что уровни аминокислот глутамина/глутамата в плазме снижаются у пациентов с пропионовой ацидемией и снижаются, а не увеличиваются (как при дефектах цикла мочевины или других типах гипераммониемии) при гипераммониемии. Поскольку альфа-кетоглутарат является основным источником эндогенного синтеза глутамата/глутамина, наша гипотеза состоит в том, что хроническая гипераммониемия и прогрессирующая дисфункция многих органов у пациентов с пропионовой ацидемией обусловлены функциональной недостаточностью цикла лимонной кислоты (Кребса) с нарушением продукции альфа-кетоглутарат. Основной дефицит промежуточных продуктов цикла Кребса может снижать продукцию АТФ и объяснять низкий мышечный тонус, прогрессирующую органную дисфункцию и неблагоприятный долгосрочный исход у пациентов с пропионовой ацидемией.

Чтобы проверить эту гипотезу, мы проверим, могут ли пищевые добавки с предшественниками альфа-кетоглутарата (в форме орнитина альфа-кетоглутарата, глутамина или цитрата) улучшить аммиак в плазме и общий результат у пациентов с пропионовой ацидемией. В этом исследовании ограниченному числу пациентов (3) с пропионовой ацидемией будут давать 3 различные пищевые добавки и регулярно обследовать, чтобы увидеть, улучшаются ли их уровни глютамина/глутамата и меньше ли у них эпизодов гипераммониемии или острой декомпенсации. Добавка, которая обеспечивает наилучшее увеличение уровня глютамина в плазме, будет тестироваться в течение дополнительных 30 недель. Детское развитие и двигательные навыки будут проверены до и после терапии, чтобы увидеть, есть ли какие-либо улучшения. Исследование будет проводиться на амбулаторных пациентах в Центре клинических исследований Университета Юты. Если первоначальное испытание будет успешным, мы постараемся запустить общенациональное испытание с участием нескольких центров в США и за рубежом, чтобы привлечь как можно большее количество пациентов.

Текущая терапия пропионовой ацидемии основана на ограничении предшественников пропионовой кислоты (метионина, валина, изолейцина, треонина, жирных кислот с нечетной цепью, холестерина) и назначении карнитина для удаления токсичных органических кислот. Эта терапия не эффективна для предотвращения отдаленных осложнений заболевания даже у детей, выявленных при рождении при скрининге новорожденных. В этом исследовании будет проверен совершенно новый способ лечения пациентов с тяжелыми и инвалидизирующими нарушениями обмена веществ с использованием замены нижестоящих продуктов, участвующих в выработке энергии (АТФ). Этот подход, если он окажется эффективным, может быть распространен на ряд других заболеваний, включая другие органические ацидемии и митохондриальные нарушения.