Terapia anaplerótica en acidemia propiónica

La acidemia propiónica es causada por la deficiencia de propionil CoA carboxilasa que altera el suministro de succinil CoA al ciclo del ácido cítrico (Krebs). El ciclo de Krebs se encarga de obtener energía de los alimentos en forma de ATP. El ATP es esencial para la contracción muscular y el correcto funcionamiento de todos los órganos, incluidos el corazón, los riñones y el páncreas.

Los pacientes con acidemia propiónica desarrollan hiperamonemia al nacer que reaparece durante los episodios de descompensación metabólica. Encontramos que los niveles plasmáticos de los aminoácidos glutamina/glutamato se reducen en pacientes con acidemia propiónica y disminuyen, en lugar de aumentar (como en los defectos del ciclo de la urea u otros tipos de hiperamonemia) con hiperamonemia. Dado que el alfa-cetoglutarato es la principal fuente de síntesis endógena de glutamato/glutamina, nuestra hipótesis es que la hiperamonemia crónica y la disfunción progresiva de múltiples órganos en pacientes con acidemia propiónica se deben a una insuficiencia funcional del ciclo del ácido cítrico (Krebs) con producción defectuosa de alfa-cetoglutarato. La deficiencia básica de los intermediarios del ciclo de Krebs puede disminuir la producción de ATP y explicar el tono muscular bajo, la disfunción orgánica progresiva y el mal resultado a largo plazo de los pacientes con acidemia propiónica.

Para probar esta hipótesis, probaremos si la suplementación dietética con precursores de alfa cetoglutarato (en forma de ornitina alfa cetoglutarato, glutamina o citrato) puede mejorar el amoníaco plasmático y el resultado general en pacientes con acidemia propiónica. En este estudio, un número limitado de pacientes (3) con acidemia propiónica recibirán los 3 suplementos nutricionales diferentes y se estudiarán a intervalos regulares para ver si sus niveles de glutamina/glutamato mejoran y si tienen menos episodios de hiperamonemia o descompensación aguda. El suplemento que produzca el mejor aumento en los niveles de glutamina en plasma se probará durante 30 semanas más. El desarrollo y las habilidades motoras de los niños se evaluarán antes y después de la terapia para ver si hay alguna mejora. El estudio se llevará a cabo en pacientes ambulatorios del Centro de Investigación Clínica de la Universidad de Utah. Si el ensayo inicial tiene éxito, intentaremos lanzar un ensayo nacional que involucre múltiples centros en los EE. UU. y en el extranjero para involucrar a la mayor cantidad de pacientes posible.

La terapia actual de la acidemia propiónica se basa en la restricción de los precursores del ácido propiónico (metionina, valina, isoleucina, treonina, ácidos grasos de cadena impar, colesterol) y la administración de carnitina para ayudar a eliminar los ácidos orgánicos tóxicos. Esta terapia no es eficaz para prevenir las complicaciones a largo plazo de la enfermedad, incluso en niños identificados al nacer mediante pruebas de detección en recién nacidos. Esta investigación pondrá a prueba una forma completamente nueva de tratar a los pacientes con trastornos metabólicos graves e incapacitantes mediante el reemplazo de productos derivados implicados en la generación de energía (ATP). Este enfoque, si es efectivo, podría extenderse a otras enfermedades, incluidas otras acidemias orgánicas y trastornos mitocondriales.