Anapleroottinen terapia propionihapposidemiassa

Propionihappohappoa aiheuttaa propionyyli-CoA-karboksylaasin puute, joka heikentää sukkinyyli-CoA:n syöttöä sitruunahappokiertoon (Krebs). Krebsin sykli on vastuussa energian saamisesta ruoasta ATP:n muodossa. ATP on välttämätön lihasten supistumiselle ja kaikkien elinten oikealle toiminnalle, mukaan lukien tulisija, munuaiset ja haima.

Potilaille, joilla on propionihappohappoisuus, kehittyy syntymähetkellä hyperammonemia, joka toistuu metabolisen dekompensaatiojakson aikana. Havaitsimme, että glutamiini/glutamaatti aminohappojen plasmatasot ovat laskeneet potilailla, joilla on propionihappohappoa, ja ne laskevat sen sijaan, että ne lisääntyvät (kuten ureakiertohäiriöissä tai muun tyyppisissä hyperammonemiassa), joilla on hyperammonemia. Koska alfa-ketoglutaraatti on pääasiallinen endogeenisen glutamaatti/glutamiinisynteesin lähde, hypoteesimme on, että krooninen hyperammonemia ja useiden elinten etenevä toimintahäiriö propionihappohappoa sairastavilla potilailla johtuu sitruunahappokierron (Krebs) toiminnallisesta vajaatoiminnasta, johon liittyy viallinen tuotanto. alfa-ketoglutaraatti. Krebsin syklin välituotteiden peruspuutos voi vähentää ATP:n tuotantoa ja selittää matalan lihasjänteen, etenevän elinten toimintahäiriön ja huonon pitkäaikaisen lopputuloksen propionihappohappoa sairastavilla potilailla.

Tämän hypoteesin testaamiseksi testaamme, voiko ravintolisä alfa-ketoglutaraattiprekursorilla (ornitiini-alfaketoglutaraatin, glutamiinin tai sitraatin muodossa) parantaa plasman ammoniakkia ja kokonaistulosta propionihappohappoa sairastavilla potilailla. Tässä tutkimuksessa rajoitetulle määrälle potilaita (3), joilla on propionihappohappopitoisuus, annetaan kolmea erilaista ravintolisää, ja niitä tutkitaan säännöllisin väliajoin sen selvittämiseksi, paranevatko heidän glutamiini-/glutamaattitasonsa ja onko heillä vähemmän hyperammonemia- tai akuutteja dekompensaatioita. Parhaiten plasman glutamiinitasoja lisäävää lisäravinnetta testataan vielä 30 viikon ajan. Lasten kehitystä ja motorisia taitoja testataan ennen ja jälkeen terapian, jotta nähdään, onko parannusta tapahtunut. Tutkimus tehdään Utahin yliopiston kliinisen tutkimuskeskuksen avopotilailla. Jos ensimmäinen tutkimus onnistuu, yritämme käynnistää kansallisen tutkimuksen, johon osallistuu useita keskuksia Yhdysvalloissa ja ulkomailla, jotta mahdollisimman suuri määrä potilaita osallistuisi.

Nykyinen propionihappoasidemian hoito perustuu propionihapon esiasteiden (metioniini, valiini, isoleusiini, treoniini, pariton ketju rasvahapot, kolesteroli) rajoittamiseen ja karnitiinin antamiseen myrkyllisten orgaanisten happojen poistamiseksi. Tämä hoito ei ole tehokas taudin pitkäaikaisten komplikaatioiden ehkäisyssä edes vastasyntyneiden seulonnassa syntyessään tunnistetuilla lapsilla. Tässä tutkimuksessa testataan täysin uutta tapaa hoitaa potilaita, joilla on vaikeita ja vammaisia ​​aineenvaihduntahäiriöitä käyttämällä korvaamalla energiantuotantoon (ATP) liittyviä loppupään tuotteita. Jos tämä lähestymistapa on tehokas, sitä voitaisiin laajentaa useisiin muihin sairauksiin, mukaan lukien muut orgaaniset asidemiat ja mitokondriohäiriöt.