Anaplerotisk terapi vid propionsyra

Propionsyraemi orsakas av brist på propionyl-CoA-karboxylas som försämrar tillförseln av succinyl-CoA till citronsyracykeln (Krebs). Krebs-cykeln är ansvarig för att få energi från mat i form av ATP. ATP är avgörande för muskelkontraktion och korrekt funktion av alla organ inklusive härden, njuren och bukspottkörteln.

Patienter med propionsyraemi utvecklar hyperammonemi vid födseln som återkommer under episoder av metabolisk dekompensation. Vi fann att plasmanivåerna av aminosyrorna glutamin/glutamat reduceras hos patienter med propionsyraemi och minskar snarare än ökar (som vid ureacykeldefekter eller andra typer av hyperammonemi) med hyperammonemi. Eftersom alfa-ketoglutarat är huvudkällan till endogen glutamat/glutaminsyntes, är vår hypotes att kronisk hyperammonemi och progressiv dysfunktion av flera organ hos patienter med propionsyraemi beror på en funktionell otillräcklighet i citronsyracykeln (Krebs) med defekt produktion av alfa-ketoglutarat. Den grundläggande bristen på intermediärer i Krebs-cykeln kan minska produktionen av ATP och förklara den låga muskeltonusen, progressiv organdysfunktion och dåligt långsiktigt resultat hos patienter med propionsyraemi.

För att testa denna hypotes kommer vi att testa om kosttillskott med alfaketoglutaratprekursorer (i form av ornitin alfaketoglutarat, glutamin eller citrat) kan förbättra plasmaammoniak och det totala resultatet hos patienter med propionsyraemi. I denna studie kommer ett begränsat antal patienter (3) med propionsyraemi att ges de 3 olika näringstillskotten och studeras med jämna mellanrum för att se om deras glutamin/glutamatnivåer förbättras och om de har färre episoder av hyperammonemi eller akut dekompensation. Tillägget som ger den bästa ökningen av plasmaglutaminnivåerna kommer att testas i ytterligare 30 veckor. Barns utveckling och motorik kommer att testas före och efter terapin för att se om det finns någon förbättring. Studien kommer att genomföras på öppenvårdspatienter vid University of Utah Clinical Research Center. Om den första studien lyckas kommer vi att försöka lansera en nationell studie som involverar flera centra i USA och utomlands för att involvera så många patienter som möjligt.

Den nuvarande behandlingen av propionsyraemi är baserad på begränsning av prekursorer av propionsyra (metionin, valin, isoleucin, treonin, udda fettsyror, kolesterol) och administrering av karnitin för att hjälpa till att avlägsna giftiga organiska syror. Denna terapi är inte effektiv för att förhindra långtidskomplikationer av sjukdomen, inte ens hos barn som identifierats vid födseln genom nyföddscreening. Denna forskning kommer att testa ett helt nytt sätt att behandla patienter med svåra och invalidiserande metabola störningar genom att ersätta nedströmsprodukter som är involverade i generering av energi (ATP). Detta tillvägagångssätt, om det är effektivt, skulle kunna utvidgas till ett antal andra sjukdomar, inklusive andra organiska acidemier och mitokondriella störningar.