Anaplerotische Therapie bei Propionazidämie

Propionazidämie wird durch einen Mangel an Propionyl-CoA-Carboxylase verursacht, der die Versorgung des Zitronensäure(Krebs)-Zyklus mit Succinyl-CoA beeinträchtigt. Der Krebszyklus ist dafür verantwortlich, Energie aus der Nahrung in Form von ATP zu gewinnen. ATP ist wichtig für die Muskelkontraktion und die korrekte Funktion aller Organe, einschließlich des Herzens, der Niere und der Bauchspeicheldrüse.

Patienten mit Propionazidämie entwickeln bei der Geburt eine Hyperammonämie, die während Episoden metabolischer Dekompensation wieder auftritt. Wir fanden heraus, dass die Plasmaspiegel der Aminosäuren Glutamin/Glutamat bei Patienten mit Propionazidämie reduziert sind und bei Hyperammonämie eher abnehmen als steigen (wie bei Störungen des Harnstoffzyklus oder anderen Arten von Hyperammonämie). Da Alpha-Ketoglutarat die Hauptquelle der endogenen Glutamat/Glutamin-Synthese ist, lautet unsere Hypothese, dass die chronische Hyperammonämie und die fortschreitende Dysfunktion mehrerer Organe bei Patienten mit Propionazidämie auf eine funktionelle Insuffizienz des Zitronensäurezyklus (Krebs) mit fehlerhafter Produktion zurückzuführen ist Alpha-Ketoglutarat. Der grundlegende Mangel an Zwischenprodukten des Krebszyklus kann die Produktion von ATP verringern und den niedrigen Muskeltonus, die fortschreitende Organdysfunktion und das schlechte Langzeitergebnis von Patienten mit Propionazidämie erklären.

Um diese Hypothese zu testen, werden wir testen, ob eine Nahrungsergänzung mit Alpha-Ketoglutarat-Vorläufern (in Form von Ornithin-Alpha-Ketoglutarat, Glutamin oder Citrat) das Plasma-Ammoniak und das Gesamtergebnis bei Patienten mit Propionazidämie verbessern kann. In dieser Studie wird eine begrenzte Anzahl von Patienten (3) mit Propionazidämie die 3 verschiedenen Nahrungsergänzungsmittel erhalten und in regelmäßigen Abständen untersucht, ob sich ihre Glutamin-/Glutamatspiegel verbessern und ob sie weniger Episoden von Hyperammonämie oder akuter Dekompensation haben. Das Nahrungsergänzungsmittel, das den besten Anstieg des Plasmaglutaminspiegels bewirkt, wird weitere 30 Wochen lang getestet. Die Entwicklung und die motorischen Fähigkeiten der Kinder werden vor und nach der Therapie getestet, um festzustellen, ob eine Verbesserung eintritt. Die Studie wird am Clinical Research Center der University of Utah an ambulanten Patienten durchgeführt. Wenn die erste Studie erfolgreich ist, werden wir versuchen, eine nationale Studie mit mehreren Zentren in den USA und im Ausland zu starten, um die größtmögliche Anzahl von Patienten einzubeziehen.

Die gegenwärtige Therapie der Propionazidämie basiert auf der Beschränkung von Vorläufern der Propionsäure (Methionin, Valin, Isoleucin, Threonin, ungeradkettige Fettsäuren, Cholesterin) und der Verabreichung von Carnitin, um die Entfernung toxischer organischer Säuren zu unterstützen. Diese Therapie verhindert nicht wirksam die Langzeitkomplikationen der Krankheit, selbst bei Kindern, die bei der Geburt durch Neugeborenen-Screening identifiziert wurden. Diese Forschung wird eine völlig neue Methode zur Behandlung von Patienten mit schweren und behindernden Stoffwechselstörungen testen, indem nachgeschaltete Produkte, die an der Energieerzeugung (ATP) beteiligt sind, ersetzt werden. Dieser Ansatz könnte, wenn er wirksam ist, auf eine Reihe anderer Krankheiten ausgedehnt werden, einschließlich anderer organischer Azidämien und mitochondrialer Störungen.