西罗莫司治疗复杂血管畸形的安全性和有效性研究

纳入标准：

纳入将严格限于患有血管异常且并发症需要全身治疗来控制的儿童和年轻人。

诊断：根据临床、影像学和组织学标准（如果可能），所有患者都必须具有以下血管异常之一：

• 卡波西样血管内皮瘤伴 Kasabach-Merritt 现象
• 无 Kasabach-Merritt 现象的卡波西样血管内皮瘤
• 簇状血管瘤伴 Kasabach-Merritt 现象
• 无 Kasabach-Merritt 现象的簇状血管瘤
• 毛细血管淋巴管静脉畸形 (CLVM)
• 静脉淋巴管畸形 (VLM)
• 微囊性淋巴管畸形 (MLM)
• 多灶性淋巴管瘤病和血小板减少症 (MLT)/皮肤内脏血管瘤病和血小板减少症 (CAT)
• 毛细血管淋巴动脉静脉畸形 (CLAVM)
• PTEN 过度生长综合征伴血管异常
• 淋巴管扩张综合征

如果存档组织可用，组织学诊断将由登记地点的病理实验室确认。

并发症：患者必须有可能导致严重并发症的血管异常。 除上述诊断外，还需符合以下一项或多项标准：

• 凝血障碍
• 慢性疼痛
• 复发性蜂窝组织炎（>3 次/年）
• 溃疡
• 内脏和/或骨骼受累
• 心脏功能障碍

年龄：患者在进入研究时必须为 0 - 31 岁。 登记包括男女和所有种族的患者。

器官功能要求：

足够的肝功能定义为：

• 总胆红素（结合和未结合的总和）≤1.5 x ULN 适合年龄，并且
• SGPT (ALT) <5 x ULN 适合年龄，并且
• 血清白蛋白 > 或 = 2 g/dL。

空腹低密度脂蛋白和胆固醇：

• 空腹 LDL 胆固醇 <160 mg/dL
• 服用降胆固醇药物的患者必须接受单一药物治疗且剂量稳定至少 4 周

足够的骨髓功能定义为：

• 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 或 = 1000/μL
• 血红蛋白 > 或 = 8.0 gm/dL（可能接受红细胞输注）
• 血小板计数 > 或 = 50,000/microL（输血独立定义为在入组前 7 天内未接受血小板输注）

注意：Kasabach-Merritt 现象患者不需要血小板

足够的肾功能定义为：

• 基于年龄的血清肌酐如下：

• ≤ 5 岁最大血清肌酐 (mg/dL) 为 0.8
• 6 < 年龄 ≤ 10 岁最大血清肌酐 (mg/dL) 为 1.0
• 11 < 年龄 ≤ 15 岁 最大血清肌酐 (mg/dL) 为 1.2
• > 15 岁最大血清肌酐 (mg/dL) 为 1.5

并且胱抑素 C 等于或小于患者的正常上限。 如果胱抑素 C 最初不符合该标准，则可以重复或更敏感的核 GFR 筛查必须≥ 70 ml/min。

• 尿蛋白与肌酐比值 (UPC) < 0.3 g/l

性能状态：对于 < 或 = 10 岁的患者，Karnofsky > 或 = 50（>10 岁）和 Lansky > 或 = 50

先前的治疗要求：

1. 接受过手术切除或介入放射学手术以控制疾病的患者如果在手术/手术后符合所有纳入标准，则符合资格
2. 手术：接受任何大手术后至少 2 周
3. 类固醇：如有必要，允许内分泌缺陷患者接受生理或应激剂量的类固醇。 其他患者，如血管瘤患者，需要停用类固醇剂量（类固醇使用定义为需要超过一天的静脉内或口服类固醇）。
4. 骨髓抑制化疗：不得在进入本研究后 4 周内接受过。
5. 造血 GF：使用支持血小板、红细胞或白细胞数量或功能的 GF 治疗完成后至少 7 天。
6. 生物制剂（抗肿瘤药物）：自生物制剂治疗完成后至少 14 天。 对于在给药后 14 天后发生已知 AE 的药物，该期限必须延长到已知 AE 发生的时间之后。 必须根据具体情况与研究主席讨论这些患者。
7. 被诊断患有卡波西样血管内皮瘤或簇状血管瘤的患者在入组前不需要洗脱期，但在入组研究时需要按照方案指南停止使用禁用的伴随药物。
8. 研究药物：患者不得在 4 周内接受过任何非 FDA 批准的药物。
9. XRT：> 或 = 6 个月，从受累野辐射到血管肿瘤。

10. CYP3A4 抑制剂：患者目前可能未接受强效 CYP3A4 抑制剂治疗，并且可能未在入组后 1 周内接受过这些药物治疗。 （见附录二）。 这些包括：

    • 大环内酯类抗生素：克拉霉素、泰利霉素、红霉素、醋竹桃霉素。
    • 胃肠促动力药：西沙必利、甲氧氯普胺。
    • 抗真菌药：伊曲康唑、酮康唑、氟康唑（剂量 > 200 毫克/天）、伏立康唑、克霉唑
    • 钙通道阻滞剂：维拉帕米、地尔硫卓、尼卡地平
    • 其他药物：利福平、溴隐亭、西咪替丁（Tagamet®）、达那唑、环孢素口服液、兰索拉唑（Prevacid®）。
    • 葡萄柚汁。

11. CYP3A4 诱导剂：患者还必须避免 CYP3A4 的强诱​​导剂，并且可能在进入后 1 周内未接受过这些药物。 这些包括：

    • 抗惊厥药：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英
    • 抗生素：利福布汀、利福喷丁。
    • 草药制剂：圣约翰草（Hypericum perforatum，hypericine）。

12. 酶诱导抗惊厥药：患者可能未服用酶诱导抗惊厥药，并且可能在进入后 1 周内未接受这些药物治疗，因为这些患者可能会经历不同的药物处置。 这些药物包括：

    • 卡马西平（Tegretol®）
    • 非氨酯 (Felbtol®)
    • 苯巴比妥
    • 苯妥英 (Dilantinl®)
    • 扑米酮（Mysoline®）
    • 奥卡西平 (Trileptal®)

排除标准：

• 只有当它干扰血管异常的放射学分析时才使用牙套或假牙。
• 可能影响参与研究的并发严重和/或不受控制的医学疾病（例如 未控制的糖尿病、未控制的高血压、严重感染、严重营养不良、慢性肝病或肾病、活动性上消化道溃疡）。
• 用全身性类固醇或其他免疫抑制剂进行长期治疗。 如有必要，允许患有内分泌缺陷的患者接受生理或应激剂量的类固醇。 诊断为血管瘤（KHE、TA）的患者可以停用类固醇剂量。
• 需要抑制/诱导 CYP3A4 酶活性的药物以控制并发疾病的患者。
• 已知的 HIV 血清阳性史或已知的免疫缺陷病史。 除非怀疑有病症，否则不需要进行检测。
• 胃肠道功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变西罗莫司的吸收（例如 溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。 允许使用胃管或鼻胃管。
• 怀孕或哺乳的妇女。
• 具有生殖潜能的男性或女性不得参加，除非他们同意在接受研究药物期间和之后的 3 个月内使用有效的避孕方法。 禁欲是一种可接受的节育方法。 有生育能力的妇女将在西罗莫司给药前 7 天内接受妊娠试验，并且尿液或血清妊娠试验必须呈阴性。
• 先前接受过 mTOR 抑制剂治疗的患者。
• 不愿或不能遵守方案的患者，或研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者。
• 目前感染不受控制的患者，定义为接受静脉内抗生素治疗。