Estudio de seguridad y eficacia de sirolimus en anomalías vasculares complicadas

Criterios de inclusión:

La inclusión estará estrictamente limitada a niños y adultos jóvenes con anomalías vasculares con complicaciones que requieran terapia sistémica para su control.

Diagnóstico: Todos los pacientes deben tener una de las siguientes anomalías vasculares determinadas por criterios clínicos, radiográficos e histológicos (cuando sea posible):

• Hemangioendoteliomas kaposiformes con fenómeno de Kasabach-Merritt
• Hemangioendoteliomas kaposiformes sin fenómeno de Kasabach-Merritt
• Angioma en penacho con fenómeno de Kasabach-Merritt
• Angioma en penacho sin fenómeno de Kasabach-Merritt
• Malformación linfático-venosa capilar (CLVM)
• Malformación Linfática Venosa (VLM)
• Malformación Linfática Microquística (MLM)
• Linfangiomatosis Multifocal y Trombocitopenia (MLT)/Angiomatosis Cutaneovisceral y Trombocitopenia (CAT)
• Malformaciones venosas arteriales linfáticas capilares (CLAVM)
• Síndrome de sobrecrecimiento de PTEN con anomalía vascular
• Síndromes de linfangiectasia

Si hay tejido archivado disponible, el diagnóstico histológico será confirmado por el laboratorio de patología en el sitio de inscripción.

Complicaciones: los pacientes deben tener anomalías vasculares que tengan el potencial de causar una morbilidad significativa. Además del diagnóstico anterior, se debe cumplir uno o más de los siguientes criterios:

• coagulopatía
• Dolor crónico
• Celulitis recurrente (>3 episodios/año)
• Ulceración
• Compromiso visceral y/o óseo
• Disfunción cardíaca

Edad: los pacientes deben tener entre 0 y 31 años de edad al momento de ingresar al estudio. La inscripción incluye pacientes de ambos sexos y de todos los grupos étnicos.

Requisitos de función de órganos:

Función hepática adecuada definida como:

• Bilirrubina total (suma de conjugada y no conjugada) ≤1,5 ​​x LSN para la edad, y
• SGPT (ALT) <5 x ULN para la edad, y
• Albúmina sérica > o = 2 g/dL.

LDL y colesterol en ayunas:

• Colesterol LDL en ayunas <160 mg/dL
• Los pacientes que toman un agente para reducir el colesterol deben tomar un solo medicamento y una dosis estable durante al menos 4 semanas.

Función adecuada de la médula ósea definida como:

• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) > o = 1000/microL
• Hemoglobina > o = 8,0 g/dl (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos)
• Recuento de plaquetas > o = 50 000/microL (transfusión independiente definida como no recibir una transfusión de plaquetas dentro de un período de 7 días antes de la inscripción)

Nota: NO hay requerimiento de plaquetas para pacientes con el fenómeno de Kasabach-Merritt

Función renal adecuada definida como:

• Una creatinina sérica basada en la edad de la siguiente manera:

• ≤ 5 años de edad creatinina sérica máxima (mg/dL) de 0,8
• 6 < edad ≤ 10 años de edad creatinina sérica máxima (mg/dL) de 1,0
• 11 < edad ≤ 15 años de edad creatinina sérica máxima (mg/dL) de 1,2
• > 15 años de edad creatinina sérica máxima (mg/dL) de 1,5

Y cistatina C igual o menor que el límite superior normal para el paciente. Si la cistatina C no cumple inicialmente con este criterio, puede repetirse o un cribado más sensible mediante FG nuclear debe ser ≥ 70 ml/min.

• Proporción de proteína en orina a creatinina (UPC) < 0,3 g/l

Estado funcional: Karnofsky > o = 50 (>10 años de edad) y Lansky > o = 50 para pacientes < o = 10 años de edad

Requisitos de terapia previa:

1. Los pacientes que se han sometido a resección quirúrgica o procedimientos de radiología intervencionista para el control de la enfermedad son elegibles si cumplen con todos los criterios de inclusión después de la cirugía/procedimiento
2. Cirugía: al menos 2 semanas desde que se sometió a una cirugía mayor
3. Esteroides: Los pacientes con deficiencias endocrinas pueden recibir dosis fisiológicas o de estrés de esteroides si es necesario. Otros pacientes, como los pacientes con tumores vasculares, necesitan una dosis de destete de esteroides (el uso de esteroides se define como esteroides intravenosos u orales requeridos durante más de un día).
4. Quimioterapia mielosupresora: no debe haber recibido dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso a este estudio.
5. FC hematopoyéticos: Al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un FC que apoye el número o la función de plaquetas, glóbulos rojos o blancos.
6. Biológico (agente antineoplásico): Al menos 14 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico. Para los agentes que tienen EA conocidos que ocurren más allá de los 14 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los EA. Estos pacientes deben discutirse con el presidente del estudio caso por caso.
7. Los pacientes diagnosticados con hemangioendoteliomas kaposiformes o angiomas en penacho no requerirán un período de lavado antes de la inscripción, pero deberán suspender el uso de medicamentos concomitantes prohibidos al momento de la inscripción en el estudio siguiendo las pautas del protocolo.
8. Medicamentos en investigación: los pacientes no deben haber recibido ningún medicamento no aprobado por la FDA dentro de las 4 semanas.
9. XRT: > o = 6 meses desde la radiación del campo afectado hasta el tumor vascular.

10. Inhibidores de CYP3A4: es posible que los pacientes no estén recibiendo actualmente inhibidores potentes de CYP3A4, y es posible que no hayan recibido estos medicamentos dentro de la semana anterior al ingreso. (Ver Apéndice II). Éstos incluyen:

    • Antibióticos macrólidos: claritromicina, telitromicina, eritromicina, troleandomicina.
    • Agentes procinéticos gastrointestinales: cisaprida, metoclopramida.
    • Antifúngicos: itraconazol, ketoconazol, fluconazol (dosis > 200 mg/día), voriconazol, clotrimazol
    • Bloqueadores de los canales de calcio: verapamilo, diltiazem, nicardipina
    • Otros fármacos: rifampicina, bromocriptina, cimetidina (Tagamet®), danazol, solución oral de ciclosporina, lansoprazol (Prevacid®).
    • Jugo de uva.

11. Inductores de CYP3A4: los pacientes también deben evitar los inductores potentes de CYP3A4 y es posible que no hayan recibido estos medicamentos dentro de la semana anterior al ingreso. Éstos incluyen:

    • Anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína
    • Antibióticos: rifabutina, rifapentina.
    • Preparaciones a base de plantas: Hierba de San Juan (Hypericum perforatum, hipericina).

12. Anticonvulsivos inductores de enzimas: Es posible que los pacientes no estén tomando anticonvulsivos inductores de enzimas y que no hayan recibido estos medicamentos dentro de la semana anterior al ingreso, ya que estos pacientes pueden experimentar una disposición diferente del fármaco. Estos medicamentos incluyen:

    • Carbamazepina (Tegretol®)
    • Felbamato (Felbtol®)
    • fenobarbitol
    • Fenitoína (Dilantinl®)
    • Primidona (Mysoline®)
    • Oxcarbazepina (Trileptal®)

Criterio de exclusión:

• Aparatos ortopédicos dentales o prótesis solo si interfiere con el análisis radiológico de la anomalía vascular.
• Enfermedad médica grave y/o no controlada concurrente que podría comprometer la participación en el estudio (p. diabetes no controlada, hipertensión no controlada, infección severa, desnutrición severa, enfermedad hepática o renal crónica, ulceración activa del tracto GI superior).
• Tratamiento crónico con esteroides sistémicos u otro agente inmunosupresor. Los pacientes con deficiencias endocrinas pueden recibir dosis fisiológicas o de estrés de esteroides si es necesario. Los pacientes con el diagnóstico de un tumor vascular (KHE, TA) pueden recibir una dosis de destete de esteroides.
• Pacientes que requieren medicamentos que inhiban/induzcan la actividad de la enzima CYP3A4 para controlar condiciones médicas concurrentes.
• Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH o inmunodeficiencia conocida. No se requieren pruebas a menos que se sospeche una afección.
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de sirolimus (p. enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado). Se permite una sonda gástrica o sonda nasogástrica.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Los hombres o mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz durante el período en que reciben el fármaco del estudio y durante los 3 meses posteriores. La abstinencia es un método aceptable de control de la natalidad. A las mujeres en edad fértil se les realizará una prueba de embarazo dentro de los 7 días previos a la administración de sirolimus y deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa.
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de mTOR.
• Pacientes que no deseen o no puedan cumplir con el protocolo, o que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.
• Pacientes que actualmente tienen una infección no controlada, definida como que reciben antibióticos por vía intravenosa.