A szirolimusz biztonságossági és hatásossági vizsgálata komplikált vaszkuláris anomáliákban

Bevételi kritériumok:

A felvétel szigorúan azokra a gyermekekre és fiatal felnőttekre korlátozódik, akiknek vaszkuláris anomáliái vannak olyan szövődményekkel, amelyek a kontrollhoz szisztémás terápiát igényelnek.

Diagnózis: Minden betegnek rendelkeznie kell az alábbi érrendszeri anomáliák egyikével, amelyet klinikai, radiográfiai és szövettani kritériumok határoznak meg (ha lehetséges):

• Kaposiform hemangioendotheliomák Kasabach-Merritt-jelenséggel
• Kaposiform hemangioendotheliomák Kasabach-Merritt jelenség nélkül
• Bojtos Angioma Kasabach-Merritt-jelenséggel
• Bojtos Angioma Kasabach-Merritt jelenség nélkül
• Kapilláris limfatikus-vénás malformáció (CLVM)
• Vénás nyirokfejlődési rendellenesség (VLM)
• Mikrocisztás nyirokfejlődés (MLM)
• Multifokális limfangiomatózis és thrombocytopenia (MLT)/cutaneovisceralis angiomatózis és thrombocytopenia (CAT)
• Kapilláris limfatikus artériás vénás malformációk (CLAVM)
• PTEN Túlnövekedési szindróma vaszkuláris anomáliával
• Lymphangiectasia szindrómák

Ha archivált szövet áll rendelkezésre, a szövettani diagnózist a beiratkozás helyének patológiai laborja erősíti meg.

Szövődmények: A betegeknek olyan érrendszeri rendellenességekkel kell rendelkezniük, amelyek jelentős morbiditást okozhatnak. A fenti diagnózis mellett a következő kritériumok közül egynek vagy többnek teljesülnie kell:

• Coagulopathia
• Krónikus fájdalom
• Ismétlődő cellulitis (>3 epizód/év)
• Fekélyképződés
• Visceralis és/vagy csont érintettsége
• Szívműködési zavar

Életkor: A betegeknek 0-31 évesnek kell lenniük a vizsgálatba való belépés időpontjában. A beiratkozás mindkét nemhez és minden etnikai csoporthoz tartozik.

A szervfunkciókra vonatkozó követelmények:

A megfelelő májfunkció meghatározása:

• Az összbilirubin (a konjugált és nem konjugált értékek összege) ≤ 1,5 x ULN az életkor szerint, és
• SGPT (ALT) <5 x ULN az életkor szerint, és
• Szérum albumin > vagy = 2 g/dl.

Éhgyomri LDL és koleszterin:

• Éhgyomri LDL-koleszterin <160 mg/dl
• A koleszterincsökkentő szert szedő betegeknek legalább 4 hétig egyetlen gyógyszert és stabil adagot kell kapniuk.

A megfelelő csontvelő-funkció meghatározása:

• Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) > vagy = 1000/mikroL
• Hemoglobin > vagy = 8,0 g/dl (vvt-transzfúziót kaphat)
• Thrombocytaszám > vagy = 50 000/mikroL (transzfúziótól független, ha nem kapnak vérlemezke-transzfúziót a felvételt megelőző 7 napon belül)

Megjegyzés: A Kasabach-Merritt jelenségben szenvedő betegeknél NINCS thrombocyta-szükséglet

Megfelelő vesefunkció meghatározása:

• A szérum kreatininszint az életkor alapján, az alábbiak szerint:

• ≤ 5 éves korban a maximális szérum kreatinin (mg/dl) 0,8
• 6 < életkor ≤ 10 éves kor, maximális szérum kreatinin (mg/dl) 1,0
• 11 < életkor ≤ 15 éves kor, maximális szérum kreatinin (mg/dl) 1,2
• 15 év feletti maximális szérum kreatinin (mg/dl) 1,5

ÉS a cisztatin C egyenlő vagy kisebb, mint a beteg normálértékének felső határa. Ha a cisztatin C kezdetben nem felel meg ennek a kritériumnak, megismételhető, vagy egy érzékenyebb nukleáris GFR-szűrésnek ≥ 70 ml/percnek kell lennie.

• A vizelet fehérje-kreatinin aránya (UPC) < 0,3 g/l

Teljesítmény állapota: Karnofsky > vagy = 50 (>10 éves) és Lansky > vagy = 50 a betegeknél < vagy = 10 éves

Előzetes terápiás követelmények:

1. Azok a betegek, akiken műtéti reszekción vagy intervenciós radiológiai eljáráson estek át a betegség leküzdése érdekében, akkor jogosultak arra, hogy a műtétet/eljárást követően minden felvételi kritériumnak megfelelnek.
2. Műtét: Legalább 2 héttel a nagyobb műtét óta
3. Szteroidok: Az endokrin hiányosságban szenvedő betegek szükség esetén fiziológiás vagy stressz dózisú szteroidokat kaphatnak. Más betegeknek, például vaszkuláris daganatos betegeknek elválasztási szteroid adagot kell kapniuk (a szteroidhasználat meghatározása szerint intravénás vagy orális szteroidok egy napnál hosszabb ideig szükségesek).
4. Mieloszuppresszív kemoterápia: nem részesülhet a vizsgálatba való belépéstől számított 4 héten belül.
5. Hematopoietikus GF-ek: Legalább 7 nappal a thrombocyta-, vörös- vagy fehérvérsejtek számát vagy funkcióját támogató GF-vel végzett kezelés befejezése óta.
6. Biológiai (daganatellenes szer): Legalább 14 nap a biológiai szerrel végzett terápia befejezése óta. Azoknál a szereknél, amelyeknél ismert, hogy a nemkívánatos események a beadást követő 14 napon túl léptek fel, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon időn túl, amely alatt a nemkívánatos események ismerten előfordulnak. Ezeket a betegeket eseti alapon meg kell beszélni a vizsgálati elnökkel.
7. A Kaposiform Hemangioendotheliomával vagy Tufted Angiomával diagnosztizált betegeknél nem szükséges kimosódási időszak a beiratkozás előtt, de a vizsgálatba való felvételkor abba kell hagyniuk a tiltott egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek alkalmazását a protokoll irányelvei szerint.
8. Vizsgálati gyógyszerek: A betegek 4 héten belül nem kaphatnak semmilyen nem FDA által jóváhagyott gyógyszert.
9. XRT: > vagy = 6 hónap az érintett térsugárzástól az érdaganatig.

10. CYP3A4 gátlók: Előfordulhat, hogy a betegek jelenleg nem kapnak erős CYP3A4 inhibitorokat, és nem is kapták meg ezeket a gyógyszereket a belépéstől számított 1 héten belül. (Lásd a II. függeléket). Ezek tartalmazzák:

    • Makrolid antibiotikumok: klaritromicin, telitromicin, eritromicin, troleandomicin.
    • Gasztrointesztinális prokinetikus szerek: ciszaprid, metoklopramid.
    • Gombaellenes szerek: itrakonazol, ketokonazol, flukonazol (> 200 mg/nap adag), vorikonazol, klotrimazol
    • Kalciumcsatorna-blokkolók: verapamil, diltiazem, nikardipin
    • Egyéb gyógyszerek: rifampin, bromokriptin, cimetidin (Tagamet®), danazol, ciklosporin belsőleges oldat, lansoprazol (Prevacid®).
    • Grapefruitlé.

11. CYP3A4 induktorok: A betegeknek kerülniük kell az erős CYP3A4 induktorokat is, és előfordulhat, hogy a belépéstől számított 1 héten belül nem kapták meg ezeket a gyógyszereket. Ezek tartalmazzák:

    • Antikonvulzív szerek: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin
    • Antibiotikumok: rifabutin, rifapentin.
    • Gyógynövénykészítmények: orbáncfű (Hypericum perforatum, hypericine).

12. Enzim-indukáló antikonvulzív szerek: Előfordulhat, hogy a betegek nem szednek enzimindukáló görcsoldó szereket, és előfordulhat, hogy a belépéstől számított 1 héten belül nem kapták meg ezeket a gyógyszereket, mivel ezek a betegek eltérő gyógyszereloszlást tapasztalhatnak. Ezek a gyógyszerek a következők:

    • Karbamazepin (Tegretol®)
    • Felbamát (Felbtol®)
    • fenobarbitol
    • Fenitoin (Dilantinl®)
    • Primidon (Mysoline®)
    • Oxkarbazepin (Trileptal®)

Kizárási kritériumok:

• Fogszabályzó vagy protézis csak akkor használható, ha az zavarja a vaszkuláris anomália radiológiai elemzését.
• Egyidejű súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi betegség, amely veszélyeztetheti a vizsgálatban való részvételt (pl. kontrollálatlan cukorbetegség, kontrollálatlan magas vérnyomás, súlyos fertőzés, súlyos alultápláltság, krónikus máj- vagy vesebetegség, aktív felső GI traktus fekély).
• Krónikus kezelés szisztémás szteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerekkel. Az endokrin rendellenességekben szenvedő betegek szükség esetén fiziológiás vagy stressz dózisú szteroidokat kaphatnak. Azok a betegek, akiknél érdaganat (KHE, TA) diagnosztizáltak, elválasztási szteroid dózisban részesülhetnek.
• Olyan betegek, akiknek olyan gyógyszerekre van szükségük, amelyek gátolják/indukálják a CYP3A4 enzimaktivitást az egyidejű egészségügyi állapotok szabályozására.
• Ismert HIV szeropozitivitás vagy ismert immunhiány. A vizsgálatra nincs szükség, hacsak nem gyanús állapotot.
• A gyomor-bélrendszer működésének károsodása vagy olyan gyomor-bélrendszeri betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a szirolimusz felszívódását (pl. fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció). Gyomorszonda vagy nasogastricus szonda megengedett.
• Terhes vagy szoptató nők.
• Reproduktív képességű hímek vagy nőstények csak akkor vehetnek részt a részvételben, ha beleegyeztek, hogy hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak a vizsgált gyógyszer szedésének ideje alatt és azt követően 3 hónapig. Az absztinencia elfogadható fogamzásgátlási módszer. A fogamzóképes nőket a szirolimusz beadása előtt 7 napon belül terhességi tesztben kell elvégezni, és negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végezniük.
• Olyan betegek, akik korábban mTOR-gátló kezelésben részesültek.
• Azok a betegek, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a protokollnak, vagy akik a vizsgáló véleménye szerint esetleg nem tudnak megfelelni a vizsgálat biztonsági monitorozási követelményeinek.
• Olyan betegek, akiknek jelenleg nem kontrollált fertőzése van, amelyet intravénás antibiotikumot kapnak.