Sikkerheds- og effektivitetsundersøgelse af Sirolimus i komplicerede vaskulære anomalier

Inklusionskriterier:

Inklusion vil være strengt begrænset til børn og unge voksne med vaskulære anomalier med komplikationer, der kræver systemisk terapi for kontrol.

Diagnose: Alle patienter skal have en af ​​følgende vaskulære anomalier som bestemt af kliniske, radiografiske og histologiske kriterier (når det er muligt):

• Kaposiform Hemangioendotheliomas med Kasabach-Merritt-fænomen
• Kaposiforme Hemangioendotheliomer uden Kasabach-Merritt-fænomen
• Tuftet angiom med Kasabach-Merritt-fænomen
• Tuftet angiom uden Kasabach-Merritt-fænomen
• Kapillær lymfatisk-venøs misdannelse (CLVM)
• Venøs lymfatisk misdannelse (VLM)
• Mikrocystisk lymfatisk misdannelse (MLM)
• Multifokal lymfangiomatose og trombocytopeni (MLT)/cutaneovisceral angiomatose og trombocytopeni (CAT)
• Kapillære lymfatiske arterielle venøse misdannelser (CLAVM)
• PTEN Overgrowth syndrome med vaskulær anomali
• Lymfangiektasi syndromer

Hvis arkiveret væv er tilgængeligt, vil histologisk diagnose blive bekræftet af patologilaboratoriet på tilmeldingsstedet.

Komplikationer: Patienter skal have vaskulære anomalier, der har potentiale til at forårsage betydelig morbiditet. Ud over ovenstående diagnose skal et eller flere af følgende kriterier være opfyldt:

• Koagulopati
• Kronisk smerte
• Tilbagevendende cellulitis (>3 episoder/år)
• Sårdannelse
• Visceral og/eller knoglepåvirkning
• Hjertedysfunktion

Alder: Patienter skal være 0 - 31 år på tidspunktet for studiestart. Tilmeldingen omfatter patienter af begge køn og alle etniske grupper.

Krav til organfunktion:

Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

• Total bilirubin (summen af ​​konjugeret og ukonjugeret) ≤1,5 ​​x ULN for alder, og
• SGPT (ALT) <5 x ULN for alder, og
• Serumalbumin > eller = 2 g/dL.

Fastende LDL og kolesterol:

• Fastende LDL-kolesterol på <160 mg/dL
• Patienter, der tager et kolesterolsænkende middel, skal være på en enkelt medicin og på en stabil dosis i mindst 4 uger

Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som:

• Perifert absolut neutrofiltal (ANC) > eller = 1000/mikroL
• Hæmoglobin > eller = 8,0 gm/dL (kan modtage RBC-transfusioner)
• Blodpladetal > eller = 50.000/mikroL (transfusionsuafhængig defineret som ikke at modtage en blodpladetransfusion inden for en 7 dages periode før tilmelding)

Bemærk: Der er INGEN blodpladekrav til patienter med Kasabach-Merritt-fænomenet

Tilstrækkelig nyrefunktion Defineret som:

• Et serumkreatinin baseret på alder som følger:

• ≤ 5 år maksimal serumkreatinin (mg/dL) på 0,8
• 6 < alder ≤ 10 år maksimalt serumkreatinin (mg/dL) på 1,0
• 11 < alder ≤ 15 år maksimalt serumkreatinin (mg/dL) på 1,2
• > 15 år maksimalt serumkreatinin (mg/dL) på 1,5

OG cystatin C lig med eller mindre end den øvre normalgrænse for patienten. Hvis cystatin C i første omgang ikke opfylder dette kriterium, kan det gentages, eller en mere følsom screening med nuklear GFR skal være ≥ 70 ml/min.

• Urin protein til kreatinin ratio (UPC) < 0,3 g/l

Ydeevnestatus: Karnofsky > eller = 50 (>10 år) og Lansky > eller = 50 for patienter < eller = 10 år

Krav til forudgående terapi:

1. Patienter, der har gennemgået kirurgisk resektion eller interventionel røntgenprocedurer til sygdomskontrol, er berettigede, hvis de opfylder alle inklusionskriterier efter operationen/proceduren
2. Operation: Mindst 2 uger efter at have gennemgået en større operation
3. Steroider: Patienter med endokrine mangler har lov til at modtage fysiologiske eller stressdoser af steroider, hvis det er nødvendigt. Andre patienter, såsom vaskulære tumorpatienter, skal have en fravænningsdosis af steroider (steroidbrug defineret som intravenøse eller orale steroider påkrævet i mere end én dag).
4. Myelosuppressiv kemoterapi: Må ikke have modtaget inden for 4 uger efter optagelse i denne undersøgelse.
5. Hæmatopoietiske GF'er: Mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med en GF, der understøtter antallet af blodplader, røde eller hvide celler eller funktion.
6. Biologisk (anti-neoplastisk middel): Mindst 14 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med et biologisk middel. For midler, der har kendte AE'er, der opstår ud over 14 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor AE'er vides at forekomme. Disse patienter skal drøftes med studielederen fra sag til sag.
7. Patienter diagnosticeret med Kaposiform Hemangioendothelioma eller Tufted Angiomas vil ikke kræve en udvaskningsperiode før tilmelding, men vil være forpligtet til at stoppe brugen af ​​forbudt samtidig medicin ved tilmelding til undersøgelsen i overensstemmelse med retningslinjerne i protokollen.
8. Undersøgelseslægemidler: Patienter må ikke have modtaget noget ikke-FDA godkendt lægemiddel inden for 4 uger.
9. XRT: > eller = 6 måneder fra involveret feltstråling til vaskulær tumor.

10. CYP3A4-hæmmere: Patienter får muligvis ikke i øjeblikket stærke CYP3A4-hæmmere og har muligvis ikke modtaget disse lægemidler inden for 1 uge efter indtræden. (Se bilag II). Disse omfatter:

    • Makrolidantibiotika: clarithromycin, telithromycin, erythromycin, troleandomycin.
    • Gastrointestinale prokinetiske midler: cisaprid, metoclopramid.
    • Antimykotika: itraconazol, ketoconazol, fluconazol (doser > 200 mg/dag), voriconazol, clotrimazol
    • Calciumkanalblokkere: verapamil, diltiazem, nicardipin
    • Andre lægemidler: rifampin, bromocriptin, cimetidin (Tagamet®), danazol, cyclosporin oral opløsning, lansoprazol (Prevacid®).
    • Grapefrugtjuice.

11. CYP3A4-inducere: Patienter skal også undgå stærke induktorer af CYP3A4 og må ikke have modtaget disse lægemidler inden for 1 uge efter indtræden. Disse omfatter:

    • Antikonvulsiva: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin
    • Antibiotika: rifabutin, rifapentin.
    • Urtepræparater: Perikon (Hypericum perforatum, hypericin).

12. Enzyminducerende antikonvulsiva: Patienter tager muligvis ikke enzym-inducerende antikonvulsiva og har muligvis ikke modtaget disse medikamenter inden for 1 uge efter indtræden, da disse patienter kan opleve anderledes lægemiddeldisposition. Disse lægemidler omfatter:

    • Carbamazepin (Tegretol®)
    • Felbamat (Felbtol®)
    • Phenobarbitol
    • Phenytoin (Dilantinl®)
    • Primidon (Mysoline®)
    • Oxcarbazepin (Trileptal®)

Ekskluderingskriterier:

• Tandbøjler eller protese kun, hvis det interfererer med radiologisk analyse af vaskulær anomali.
• Samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk sygdom, som kunne kompromittere deltagelse i undersøgelsen (f. ukontrolleret diabetes, ukontrolleret hypertension, alvorlig infektion, alvorlig underernæring, kronisk lever- eller nyresygdom, aktiv sårdannelse i øvre mave-tarmkanal).
• Kronisk behandling med systemiske steroider eller et andet immunsuppressivt middel. Patienter med endokrine mangler har lov til at modtage fysiologiske eller stressdoser af steroider, hvis det er nødvendigt. Patienter med diagnosen en vaskulær tumor (KHE, TA) kan være på en fravænningsdosis af steroider.
• Patienter, der har behov for medicin, der hæmmer/inducerer CYP3A4-enzymaktivitet for at kontrollere samtidige medicinske tilstande.
• Kendt historie med HIV seropositivitet eller kendt immundefekt. Test er ikke påkrævet, medmindre der er mistanke om en tilstand.
• Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​sirolimus væsentligt (f. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion). En mavesonde eller nasogastrisk sonde er tilladt.
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har indvilliget i at bruge en effektiv præventionsmetode i den periode, de modtager studielægemidlet og i 3 måneder derefter. Afholdenhed er en acceptabel præventionsmetode. Kvinder i den fødedygtige alder vil blive givet en graviditetstest inden for 7 dage før administration af sirolimus og skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest.
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en mTOR-hæmmer.
• Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen, eller som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav.
• Patienter, der i øjeblikket har en ukontrolleret infektion, defineret som modtager intravenøs antibiotika.