Badanie bezpieczeństwa i skuteczności syrolimusa w powikłanych anomaliach naczyniowych

Kryteria przyjęcia:

Włączenie będzie ściśle ograniczone do dzieci i młodych dorosłych z anomaliami naczyniowymi z powikłaniami wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego w celu uzyskania kontroli.

Diagnoza: Wszyscy pacjenci muszą mieć jedną z następujących anomalii naczyniowych, określoną na podstawie kryteriów klinicznych, radiograficznych i histologicznych (jeśli to możliwe):

• Kaposiform Hemangioendothelioma z objawem Kasabacha-Merritta
• Kaposiform Hemangioendotheliomas bez zjawiska Kasabacha-Merritta
• Naczyniak kępkowaty z objawem Kasabacha-Merritta
• Naczyniak kępkowaty bez zjawiska Kasabacha-Merritta
• Malformacja limfatyczno-żylna naczyń włosowatych (CLVM)
• Żylna malformacja limfatyczna (VLM)
• Mikrotorbielowata malformacja limfatyczna (MLM)
• Wieloogniskowa limfangiomatoza i małopłytkowość (MLT)/skórna angiomatoza i małopłytkowość (CAT)
• Malformacje naczyń żylnych naczyń limfatycznych naczyń włosowatych (CLAVM)
• Zespół przerostu PTEN z anomalią naczyniową
• Zespoły limfangiektazji

Jeśli dostępna jest zarchiwizowana tkanka, diagnoza histologiczna zostanie potwierdzona przez laboratorium patologiczne w miejscu rejestracji.

Powikłania: Pacjenci muszą mieć anomalie naczyniowe, które mogą powodować znaczną chorobowość. Oprócz powyższego rozpoznania musi być spełnione jedno lub więcej z następujących kryteriów:

• Koagulopatia
• Chroniczny ból
• Nawracające zapalenie tkanki łącznej (>3 epizody/rok)
• owrzodzenie
• Zajęcie narządów wewnętrznych i/lub kości
• Dysfunkcja serca

Wiek: W chwili przystąpienia do badania pacjenci muszą mieć od 0 do 31 lat. Rejestracja obejmuje pacjentów obu płci i wszystkich grup etnicznych.

Wymagania dotyczące funkcji narządów:

Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako:

• bilirubina całkowita (suma bilirubiny sprzężonej i niezwiązanej) ≤1,5 ​​x GGN dla wieku oraz
• SGPT (ALT) <5 x GGN dla wieku i
• Albumina surowicy > lub = 2 g/dl.

LDL i cholesterol na czczo:

• Cholesterol LDL na czczo <160 mg/dl
• Pacjenci przyjmujący leki obniżające poziom cholesterolu muszą przyjmować jeden lek i stałą dawkę przez co najmniej 4 tygodnie

Odpowiednia funkcja szpiku kostnego zdefiniowana jako:

• Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > lub = 1000/mikrol
• Hemoglobina > lub = 8,0 gm/dL (może otrzymać transfuzję krwinek czerwonych)
• Liczba płytek krwi > lub = 50 000/mikrol (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi w okresie 7 dni przed włączeniem)

Uwaga: NIE ma wymogu posiadania płytek krwi u pacjentów ze zjawiskiem Kasabacha-Merritta

Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako:

• Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku w następujący sposób:

• ≤ 5 lat maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) wynoszące 0,8
• 6 < wiek ≤ 10 lat maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) wynoszące 1,0
• 11 < wiek ≤ 15 lat maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) wynoszące 1,2
• > 15 lat maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 1,5

ORAZ cystatyna C równa lub mniejsza niż górna granica normy dla pacjenta. Jeśli cystatyna C początkowo nie spełnia tego kryterium, można ją powtórzyć lub bardziej czułe badanie przesiewowe za pomocą jądrowego GFR musi wynosić ≥ 70 ml/min.

• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPC) < 0,3 g/l

Stan sprawności: Karnofsky > lub = 50 (>10 lat) i Lansky > lub = 50 dla pacjentów < lub = 10 lat

Wymagania dotyczące wcześniejszej terapii:

1. Pacjenci, którzy przeszli resekcję chirurgiczną lub zabiegi radiologii interwencyjnej w celu opanowania choroby, kwalifikują się, jeśli spełniają wszystkie kryteria włączenia po operacji/zabiegu
2. Operacja: Co najmniej 2 tygodnie od poddania się jakiejkolwiek poważnej operacji
3. Steroidy: Pacjenci z niedoborami endokrynologicznymi mogą w razie potrzeby otrzymywać fizjologiczne lub stresowe dawki steroidów. Inni pacjenci, na przykład pacjenci z nowotworami naczyniowymi, muszą przyjmować steroidy w początkowej dawce (stosowanie sterydów definiowane jako dożylne lub doustne steroidy wymagane przez więcej niż jeden dzień).
4. Chemioterapia mielosupresyjna: nie może być otrzymana w ciągu 4 tygodni od włączenia do tego badania.
5. Hematopoetyczne GF: Co najmniej 7 dni od zakończenia terapii GF, który wspiera liczbę lub funkcję płytek krwi, krwinek czerwonych lub białych.
6. Biologiczny (lek przeciwnowotworowy): Co najmniej 14 dni od zakończenia terapii lekiem biologicznym. W przypadku środków, w przypadku których znane są zdarzenia niepożądane występujące po upływie 14 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza okres, w którym znane są zdarzenia niepożądane. Tych pacjentów należy indywidualnie omawiać z kierownikiem badania.
7. Pacjenci, u których zdiagnozowano Kaposiform Hemangioendothelioma lub Tufted Angiomas, nie będą wymagać okresu wypłukiwania przed włączeniem, ale będą musieli zaprzestać stosowania zabronionych leków towarzyszących po włączeniu do badania zgodnie z wytycznymi protokołu.
8. Leki badawcze: Pacjenci nie mogli otrzymywać żadnych leków niezatwierdzonych przez FDA w ciągu 4 tygodni.
9. XRT: > lub = 6 miesięcy od objętego napromienianiem pola do guza naczyniowego.

10. Inhibitory CYP3A4: Pacjenci mogą obecnie nie otrzymywać silnych inhibitorów CYP3A4 i mogli nie otrzymywać tych leków w ciągu 1 tygodnia od wejścia. (Patrz Dodatek II). Obejmują one:

    • Antybiotyki makrolidowe: klarytromycyna, telitromycyna, erytromycyna, troleandomycyna.
    • Leki prokinetyczne przewodu pokarmowego: cyzapryd, metoklopramid.
    • Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, ketokonazol, flukonazol (dawki > 200 mg/dobę), worykonazol, klotrimazol
    • Blokery kanału wapniowego: werapamil, diltiazem, nikardypina
    • Inne leki: ryfampicyna, bromokryptyna, cymetydyna (Tagamet®), danazol, cyklosporyna roztwór doustny, lanzoprazol (Prevacid®).
    • Sok grejpfrutowy.

11. Induktory CYP3A4: Pacjenci muszą również unikać silnych induktorów CYP3A4 i mogli nie otrzymywać tych leków w ciągu 1 tygodnia od przyjęcia. Obejmują one:

    • Leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina
    • Antybiotyki: ryfabutyna, ryfapentyna.
    • Preparaty ziołowe: ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum, hiperycyna).

12. Leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy: Pacjenci mogą nie przyjmować leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy i mogli nie otrzymywać tych leków w ciągu 1 tygodnia od przyjęcia, ponieważ u tych pacjentów może wystąpić inny rozkład leków. Leki te obejmują:

    • Karbamazepina (Tegretol®)
    • Felbamat (Felbtol®)
    • Fenobarbitol
    • Fenytoina (Dilantinl®)
    • prymidon (mysolina®)
    • Okskarbazepina (Trileptal®)

Kryteria wyłączenia:

• Aparat ortodontyczny lub proteza tylko wtedy, gdy przeszkadza to w ocenie radiologicznej anomalii naczyniowej.
• Współistniejąca ciężka i/lub niekontrolowana choroba medyczna, która mogłaby zagrozić uczestnictwu w badaniu (np. niekontrolowana cukrzyca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, ciężkie zakażenie, ciężkie niedożywienie, przewlekła choroba wątroby lub nerek, czynne owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego).
• Przewlekłe leczenie ogólnoustrojowymi steroidami lub innym środkiem immunosupresyjnym. Pacjenci z niedoborami endokrynologicznymi mogą w razie potrzeby otrzymywać fizjologiczne lub stresowe dawki steroidów. Pacjenci z rozpoznaniem guza naczyniowego (KHE, TA) mogą być na odstawianej dawce sterydów.
• Pacjenci, którzy wymagają leków hamujących/indukujących aktywność enzymu CYP3A4 w celu kontrolowania współistniejących schorzeń.
• Znana historia seropozytywności HIV lub znany niedobór odporności. Testowanie nie jest wymagane, chyba że podejrzewa się stan.
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie syrolimusa (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego). Dozwolona jest sonda żołądkowa lub sonda nosowo-żołądkowa.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału w badaniu, chyba że zgodzili się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w okresie przyjmowania badanego leku i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Abstynencja jest akceptowalną metodą kontroli urodzeń. Kobiety w wieku rozrodczym zostaną poddane testowi ciążowemu w ciągu 7 dni przed podaniem syrolimusa i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy.
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem mTOR.
• Pacjenci, którzy nie chcą lub nie są w stanie zastosować się do protokołu, lub którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania.
• Pacjenci, u których obecnie występuje niekontrolowana infekcja, zdefiniowana jako otrzymująca dożylnie antybiotyki.