Исследование безопасности и эффективности сиролимуса при осложненных сосудистых аномалиях

Критерии включения:

Включение будет строго ограничено детьми и молодыми людьми с сосудистыми аномалиями с осложнениями, которые требуют системной терапии для контроля.

Диагноз: Все пациенты должны иметь одну из следующих сосудистых аномалий, определяемых клиническими, рентгенологическими и гистологическими критериями (по возможности):

• Капошиформные гемангиоэндотелиомы с феноменом Казабаха-Мерритта
• Капошиформные гемангиоэндотелиомы без феномена Казабаха-Мерритта
• Тафтинговая ангиома с феноменом Казабаха-Мерритта
• Тафтинговая ангиома без феномена Казабаха-Мерритта
• Капиллярная лимфатическо-венозная мальформация (CLVM)
• Венозно-лимфатическая мальформация (ВЛМ)
• Микрокистозная лимфатическая мальформация (МЛМ)
• Многоочаговый лимфангиоматоз и тромбоцитопения (МЛТ)/кожно-висцеральный ангиоматоз и тромбоцитопения (КАТ)
• Капиллярно-лимфатические артериально-венозные мальформации (CLAVM)
• PTEN Синдром избыточного роста с сосудистой аномалией
• Синдромы лимфангиэктазии

Если имеется архивная ткань, гистологический диагноз будет подтвержден патологоанатомической лабораторией в месте регистрации.

Осложнения: у пациентов должны быть сосудистые аномалии, которые могут вызвать серьезные осложнения. В дополнение к вышеуказанному диагнозу необходимо наличие одного или нескольких из следующих критериев:

• Коагулопатия
• Хроническая боль
• Рецидивирующий целлюлит (> 3 эпизодов в год)
• изъязвление
• Вовлечение внутренних органов и/или костей
• Сердечная дисфункция

Возраст: пациенты должны быть в возрасте от 0 до 31 года на момент включения в исследование. Регистрация включает пациентов обоих полов и всех этнических групп.

Функциональные требования органов:

Адекватная функция печени определяется как:

• Общий билирубин (сумма конъюгированного и неконъюгированного) ≤1,5 ​​x ВГН для возраста, и
• SGPT (ALT) <5 x ULN для возраста и
• Сывороточный альбумин > или = 2 г/дл.

ЛПНП и холестерин натощак:

• Холестерин ЛПНП натощак <160 мг/дл
• Пациенты, принимающие средства для снижения уровня холестерина, должны принимать одно лекарство и стабильную дозу в течение не менее 4 недель.

Адекватная функция костного мозга определяется как:

• Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > или = 1000/мкл
• Гемоглобин > или = 8,0 г/дл (можно переливание эритроцитов)
• Количество тромбоцитов > или = 50 000/мкл (независимо от переливания определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней до включения в исследование)

Примечание: НЕТ потребности в тромбоцитах для пациентов с феноменом Казабаха-Мерритта.

Адекватная функция почек определяется как:

• Уровень креатинина в сыворотке в зависимости от возраста выглядит следующим образом:

• ≤ 5 лет максимальный креатинин сыворотки (мг/дл) 0,8
• 6 < возраст ≤ 10 лет максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл) 1,0
• 11 < возраст ≤ 15 лет максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл) 1,2
• > 15 лет максимальный креатинин сыворотки (мг/дл) 1,5

А цистатин С равен или меньше верхней границы нормы для больного. Если цистатин С изначально не соответствует этому критерию, его можно повторить или провести более чувствительный скрининг ядерной СКФ, который должен быть ≥ 70 мл/мин.

• Отношение белка мочи к креатинину (UPC) < 0,3 г/л

Общий статус: Карновский > или = 50 (> 10 лет) и Лански > или = 50 для пациентов < или = 10 лет.

Требования к предшествующей терапии:

1. Пациенты, перенесшие хирургическую резекцию или интервенционную радиологию для контроля заболевания, имеют право на участие, если они соответствуют всем критериям включения после операции/процедуры.
2. Операция: не менее 2 недель после любой серьезной операции.
3. Стероиды. Пациентам с эндокринной недостаточностью разрешается при необходимости получать физиологические или стрессовые дозы стероидов. Другие пациенты, такие как пациенты с сосудистыми опухолями, должны получать дозу стероидов при отлучении от груди (использование стероидов определяется как внутривенное или пероральное введение стероидов в течение более одного дня).
4. Миелосупрессивная химиотерапия: не должен был получать в течение 4 недель до включения в это исследование.
5. Гематопоэтические GF: не менее 7 дней после завершения терапии GF, который поддерживает количество или функцию тромбоцитов, эритроцитов или лейкоцитов.
6. Биологический (противоопухолевый агент): не менее 14 дней после завершения терапии биологическим агентом. Для агентов, для которых известны НЯ, возникающие более 14 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что НЯ возникают. Эти пациенты должны обсуждаться с руководителем исследования в каждом конкретном случае.
7. Пациентам с диагнозом капошиформная гемангиоэндотелиома или тафтинговая ангиома не требуется период вымывания перед включением в исследование, но они должны будут прекратить использование запрещенных сопутствующих препаратов после включения в исследование в соответствии с рекомендациями протокола.
8. Исследуемые препараты: пациенты не должны получать какие-либо препараты, не одобренные FDA, в течение 4 недель.
9. XRT: > или = 6 месяцев от пораженного поля облучения до сосудистой опухоли.

10. Ингибиторы CYP3A4: в настоящее время пациенты могут не получать сильные ингибиторы CYP3A4 и не получать эти препараты в течение 1 недели после начала исследования. (См. Приложение II). Это включает:

    • Макролидные антибиотики: кларитромицин, телитромицин, эритромицин, тролеандомицин.
    • Желудочно-кишечные прокинетики: цизаприд, метоклопрамид.
    • Противогрибковые препараты: итраконазол, кетоконазол, флуконазол (дозы > 200 мг/сут), вориконазол, клотримазол.
    • Блокаторы кальциевых каналов: верапамил, дилтиазем, никардипин.
    • Другие препараты: рифампин, бромокриптин, циметидин (Тагамет®), даназол, пероральный раствор циклоспорина, лансопразол (Превацид®).
    • Грейпфрутовый сок.

11. Индукторы CYP3A4: пациенты также должны избегать сильных индукторов CYP3A4 и, возможно, не получали эти препараты в течение 1 недели после начала исследования. Это включает:

    • Противосудорожные препараты: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин.
    • Антибиотики: рифабутин, рифапентин.
    • Растительные препараты: зверобой продырявленный (Hypericum perforatum, гиперицин).

12. Противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты: пациенты могут не принимать противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, и могут не получать эти препараты в течение 1 недели после начала исследования, поскольку эти пациенты могут испытывать различное отношение к лекарствам. Эти лекарства включают:

    • Карбамазепин (Тегретол®)
    • Фелбамат (Фелбтол®)
    • Фенобарбитол
    • Фенитоин (Дилантинл®)
    • Примидон (Мизолин®)
    • Окскарбазепин (Трилептал®)

Критерий исключения:

• Зубные брекеты или протезы только в том случае, если они мешают рентгенологическому анализу сосудистой аномалии.
• Сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое может поставить под угрозу участие в исследовании (например, неконтролируемый диабет, неконтролируемая гипертония, тяжелая инфекция, тяжелая недостаточность питания, хронические заболевания печени или почек, активное изъязвление верхних отделов желудочно-кишечного тракта).
• Длительное лечение системными стероидами или другим иммунодепрессантом. Пациентам с эндокринной недостаточностью при необходимости разрешается прием физиологических или стрессовых доз стероидов. Пациенты с диагнозом сосудистая опухоль (КНЕ, ТА) могут находиться на отъемной дозе стероидов.
• Пациенты, которым требуются лекарства, ингибирующие/индуцирующие активность фермента CYP3A4, для контроля сопутствующих заболеваний.
• Известная история серопозитивности к ВИЧ или известного иммунодефицита. Тестирование не требуется, если не подозревается заболевание.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечное заболевание, которые могут значительно изменить всасывание сиролимуса (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки). Допускается установка желудочного или назогастрального зонда.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Мужчины или женщины с репродуктивным потенциалом не могут участвовать, если они не дали согласия на использование эффективного метода контрацепции в течение периода, когда они получают исследуемый препарат, и в течение 3 месяцев после этого. Воздержание является приемлемым методом контроля над рождаемостью. Женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность в течение 7 дней до введения сиролимуса и должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке.
• Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором mTOR.
• Пациенты, которые не желают или не могут соблюдать протокол, или которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования.
• Пациенты, у которых в настоящее время имеется неконтролируемая инфекция, определяется как получающая внутривенное введение антибиотиков.