Estudo de Segurança e Eficácia do Sirolimus em Anomalias Vasculares Complicadas

Critério de inclusão:

A inclusão será estritamente limitada a crianças e adultos jovens com anomalias vasculares com complicações que requeiram terapia sistêmica para controle.

Diagnóstico: Todos os pacientes devem ter uma das seguintes anomalias vasculares determinadas por critérios clínicos, radiográficos e histológicos (quando possível):

• Hemangioendoteliomas Kaposiformes com Fenômeno de Kasabach-Merritt
• Hemangioendoteliomas kaposiformes sem fenômeno de Kasabach-Merritt
• Angioma em tufo com fenômeno de Kasabach-Merritt
• Angioma em tufo sem fenômeno de Kasabach-Merritt
• Malformação Linfático-Venosa Capilar (CLVM)
• Malformação linfática venosa (LVM)
• Malformação Linfática Microcística (MLM)
• Linfangiomatose Multifocal e Trombocitopenia (MLT)/Angiomatose Cutaneovisceral e Trombocitopenia (CAT)
• Malformações Venosas Arteriais Linfáticas Capilares (CLAVM)
• PTEN Síndrome de supercrescimento com anomalia vascular
• Síndromes de Linfangiectasia

Se o tecido arquivado estiver disponível, o diagnóstico histológico será confirmado pelo laboratório de patologia no local de inscrição.

Complicações: Os pacientes devem ter anomalias vasculares com potencial para causar morbidade significativa. Além do diagnóstico acima, um ou mais dos seguintes critérios devem ser atendidos:

• Coagulopatia
• Dor crônica
• Celulite recorrente (>3 episódios/ano)
• Ulceração
• Envolvimento visceral e/ou ósseo
• disfunção cardíaca

Idade: Os pacientes devem ter de 0 a 31 anos de idade no momento da entrada no estudo. A inscrição inclui pacientes de ambos os sexos e todos os grupos étnicos.

Requisitos de função do órgão:

Função hepática adequada definida como:

• Bilirrubina total (soma de conjugados e não conjugados) ≤1,5 ​​x LSN para idade e
• SGPT (ALT) <5 x LSN para idade, e
• Albumina sérica > ou = 2 g/dL.

LDL e colesterol em jejum:

• Colesterol LDL em jejum <160 mg/dL
• Os pacientes que tomam um agente redutor de colesterol devem estar em um único medicamento e em uma dose estável por pelo menos 4 semanas

Função adequada da medula óssea definida como:

• Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) > ou = 1000/microL
• Hemoglobina > ou = 8,0 gm/dL (pode receber transfusões de hemácias)
• Contagem de plaquetas > ou = 50.000/microL (transfusão independente definida como não receber uma transfusão de plaquetas dentro de um período de 7 dias antes da inscrição)

Nota: NÃO há necessidade de plaquetas para pacientes com fenômeno de Kasabach-Merritt

Função Renal Adequada Definida como:

• Uma creatinina sérica com base na idade, como segue:

• ≤ 5 anos de idade creatinina sérica máxima (mg/dL) de 0,8
• 6 < idade ≤ 10 anos de idade creatinina sérica máxima (mg/dL) de 1,0
• 11 < idade ≤ 15 anos creatinina sérica máxima (mg/dL) de 1,2
• > 15 anos creatinina sérica máxima (mg/dL) de 1,5

E cistatina C igual ou menor que o limite superior do normal para o paciente. Se a cistatina C inicialmente não atender a esse critério, ela pode ser repetida ou uma triagem mais sensível por TFG nuclear deve ser ≥ 70 ml/min.

• Razão proteína/creatinina na urina (UPC) < 0,3 g/l

Performance Status: Karnofsky > ou = 50 (>10 anos de idade) e Lansky > ou = 50 para pacientes < ou = 10 anos de idade

Requisitos de terapia prévia:

1. Pacientes submetidos a ressecção cirúrgica ou procedimentos de radiologia intervencionista para controle da doença são elegíveis se atenderem a todos os critérios de inclusão após a cirurgia/procedimento
2. Cirurgia: Pelo menos 2 semanas desde que foi submetido a qualquer cirurgia de grande porte
3. Esteróides: Pacientes com deficiências endócrinas podem receber doses fisiológicas ou de estresse de esteróides, se necessário. Outros pacientes, como pacientes com tumor vascular, precisam estar em uma dose de desmame de esteróides (uso de esteróides definido como esteróides intravenosos ou orais necessários por mais de um dia).
4. Quimioterapia mielossupressora: não deve ter recebido dentro de 4 semanas após a entrada neste estudo.
5. GFs hematopoiéticos: Pelo menos 7 dias desde a conclusão da terapia com um GF que suporte o número ou a função de plaquetas, glóbulos vermelhos ou brancos.
6. Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 14 dias desde o término da terapia com um agente biológico. Para agentes que tenham EAs conhecidos ocorrendo além de 14 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os EAs são conhecidos. Esses pacientes devem ser discutidos com o presidente do estudo caso a caso.
7. Os pacientes diagnosticados com Hemangioendoteliomas Kaposiform ou Tufted Angiomas não precisarão de um período de washout antes da inscrição, mas serão obrigados a descontinuar o uso de medicamentos concomitantes proibidos após a inscrição no estudo seguindo as diretrizes do protocolo.
8. Medicamentos em investigação: Os pacientes não devem ter recebido nenhum medicamento não aprovado pela FDA dentro de 4 semanas.
9. XRT: > ou = 6 meses desde a radiação do campo envolvido até o tumor vascular.

10. Inibidores do CYP3A4: Os pacientes podem não estar recebendo fortes inibidores do CYP3A4 e podem não ter recebido esses medicamentos dentro de 1 semana após a entrada. (Ver Apêndice II). Esses incluem:

    • Antibióticos macrólidos: claritromicina, telitromicina, eritromicina, troleandomicina.
    • Agentes procinéticos gastrointestinais: cisaprida, metoclopramida.
    • Antifúngicos: itraconazol, cetoconazol, fluconazol (doses > 200 mg/dia), voriconazol, clotrimazol
    • Bloqueadores dos canais de cálcio: verapamil, diltiazem, nicardipina
    • Outras drogas: rifampicina, bromocriptina, cimetidina (Tagamet®), danazol, ciclosporina solução oral, lansoprazol (Prevacid®).
    • Suco de toranja.

11. Indutores de CYP3A4: Os pacientes também devem evitar indutores fortes de CYP3A4 e podem não ter recebido esses medicamentos dentro de 1 semana após a entrada. Esses incluem:

    • Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína
    • Antibióticos: rifabutina, rifapentina.
    • Preparações à base de plantas: Erva de São João (Hypericum perforatum, hipericina).

12. Anticonvulsivantes indutores enzimáticos: os pacientes podem não estar tomando anticonvulsivantes indutores enzimáticos e podem não ter recebido esses medicamentos dentro de 1 semana após a entrada, pois esses pacientes podem apresentar disposição diferente do medicamento. Esses medicamentos incluem:

    • Carbamazepina (Tegretol®)
    • Felbamato (Felbtol®)
    • fenobarbital
    • Fenitoína (Dilantinl®)
    • Primidona (Mysoline®)
    • Oxcarbazepina (Trileptal®)

Critério de exclusão:

• Aparelho dentário ou prótese somente se interferir na análise radiológica da anomalia vascular.
• Doença médica grave e/ou não controlada concomitante que possa comprometer a participação no estudo (por exemplo, diabetes não controlada, hipertensão não controlada, infecção grave, desnutrição grave, doença hepática ou renal crônica, ulceração ativa do trato gastrointestinal superior).
• Tratamento crônico com esteróides sistêmicos ou outro agente imunossupressor. Pacientes com deficiências endócrinas podem receber doses fisiológicas ou de estresse de esteróides, se necessário. Os pacientes com o diagnóstico de um tumor vascular (KHE, TA) podem estar em uma dose de desmame de esteróides.
• Pacientes que necessitam de medicamentos que inibem/induzem a atividade da enzima CYP3A4 para controlar condições médicas concomitantes.
• História conhecida de soropositividade para HIV ou imunodeficiência conhecida. O teste não é necessário, a menos que haja suspeita de uma condição.
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de sirolimo (p. doença ulcerosa, náuseas descontroladas, vómitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado). Uma sonda gástrica ou sonda nasogástrica é permitida.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz durante o período em que estiverem recebendo o medicamento do estudo e por 3 meses a partir de então. A abstinência é um método aceitável de controle de natalidade. As mulheres com potencial para engravidar farão um teste de gravidez dentro de 7 dias antes da administração de sirolimus e devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo.
• Pacientes que receberam tratamento prévio com um inibidor de mTOR.
• Pacientes que não desejam ou não podem cumprir o protocolo ou que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.
• Pacientes que atualmente têm uma infecção não controlada, definida como recebendo antibióticos intravenosos.