複雑な血管異常に対するシロリムスの安全性と有効性の研究

包含基準:

包含は、制御のために全身療法を必要とする合併症を伴う血管異常を有する小児および若年成人に厳密に限定されます。

診断: すべての患者は、臨床的、放射線学的、および組織学的基準によって決定される次の血管異常のいずれかを持っている必要があります (可能な場合):

• Kasabach-Merritt 現象を伴うカポジ型血管内皮腫
• Kasabach-Merritt 現象を伴わないカポジ型血管内皮腫
• Kasabach-Merritt 現象を伴う房状血管腫
• Kasabach-Merritt 現象を伴わない房状血管腫
• 毛細血管リンパ静脈奇形（CLVM）
• 静脈リンパ奇形（VLM）
• 小嚢胞性リンパ管奇形 (MLM)
• 多巣性リンパ管腫症および血小板減少症（MLT）/皮膚内臓血管腫症および血小板減少症（CAT）
• 毛細血管リンパ動静脈奇形（CLAVM）
• 血管異常を伴うPTEN過成長症候群
• リンパ管拡張症症候群

アーカイブされた組織が利用可能な場合、組織学的診断は、登録サイトの病理学研究室によって確認されます。

合併症: 患者は、重大な合併症を引き起こす可能性のある血管異常を持っている必要があります。 上記の診断に加えて、次の基準の 1 つ以上を満たす必要があります。

• 凝固障害
• 慢性の痛み
• 再発性蜂窩織炎 (> 3 エピソード/年)
• 潰瘍
• 内臓および/または骨の病変
• 心機能障害

年齢: 患者は研究登録時に0～31歳でなければなりません。 登録には、両方の性別およびすべての民族グループの患者が含まれます。

臓器機能要件:

以下のように定義される適切な肝機能：

• 総ビリルビン（抱合型と非抱合型の合計）≦1.5 x 年齢のULN、および
• SGPT (ALT) <5 x 年齢の ULN、および
• 血清アルブミン > または = 2 g/dL。

空腹時 LDL とコレステロール:

• 空腹時LDLコレステロールが160mg/dL未満
• -コレステロール低下剤を服用している患者は、単一の薬を服用し、少なくとも4週間は安定した用量でなければなりません

次のように定義された適切な骨髄機能：

• 末梢絶対好中球数 (ANC) > または = 1000/microL
• ヘモグロビン > または = 8.0 gm/dL (RBC 輸血を受ける場合があります)
• -血小板数>または= 50,000 / microL（輸血に依存せず、登録前の7日間以内に血小板輸血を受けていないと定義）

注: Kasabach-Merritt Phenomenon の患者には血小板は必要ありません。

適切な腎機能の定義:

• 年齢に基づく血清クレアチニンは次のとおりです。

• ≤ 5 歳 0.8 の最大血清クレアチニン (mg/dL)
• 6 < 年齢 ≤ 10 歳 1.0 の最大血清クレアチニン (mg/dL)
• 11 < 年齢 ≤ 15 歳 1.2 の最大血清クレアチニン (mg/dL)
• > 15 歳の最大血清クレアチニン (mg/dL) 1.5

かつ シスタチンCが患者の正常上限値以下。 シスタチン C が最初にこの基準を満たさない場合は、再試行するか、核 GFR によるより感度の高いスクリーニングを 70 ml/分以上にする必要があります。

• 尿タンパク対クレアチニン比 (UPC) < 0.3 g/l

パフォーマンスステータス：カルノフスキー>または= 50（> 10歳）およびランスキー>または= 50 <または= 10歳の患者

以前の治療要件:

1. -手術/処置後にすべての選択基準を満たす場合、外科的切除または疾病管理のためのインターベンショナル放射線処置を受けた患者は適格です
2. 手術：大手術を受けてから少なくとも2週間
3. ステロイド: 内分泌不全の患者は、必要に応じて生理学的用量またはストレス用量のステロイドを投与することが許可されています。 血管腫瘍患者などの他の患者は、離乳用量のステロイドを使用する必要があります (ステロイドの使用は、1 日以上必要な静脈内または経口ステロイドとして定義されます)。
4. -骨髄抑制化学療法：この研究への参加から4週間以内に受けてはなりません。
5. 造血GF：血小板、赤血球または白血球の数または機能をサポートするGFによる治療の完了から少なくとも7日。
6. 生物学的製剤（抗腫瘍剤）：生物学的製剤による治療が完了してから少なくとも14日。 投与後 14 日を超えて既知の AE が発生したエージェントの場合、この期間は、AE が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があります。 これらの患者については、ケースバイケースで研究委員長と話し合う必要があります。
7. カポジ型血管内皮腫または房状血管腫と診断された患者は、登録前にウォッシュアウト期間を必要としませんが、プロトコルのガイドラインに従って、研究への登録時に禁止されている併用薬の使用を中止する必要があります。
8. 治験薬: 患者は 4 週間以内に非 FDA 承認薬を受け取ってはなりません。
9. XRT: 関連するフィールド放射線から血管腫瘍まで 6 か月以上。

10. CYP3A4 阻害剤: 患者は現在 CYP3A4 の強力な阻害剤を投与されていない可能性があり、登録後 1 週間以内にこれらの薬剤を投与されていない可能性があります。 (付録 II を参照)。 これらには以下が含まれます：

    • マクロライド系抗生物質：クラリスロマイシン、テリスロマイシン、エリスロマイシン、トロレアンドマイシン。
    • 消化管運動促進剤：シサプリド、メトクロプラミド。
    • 抗真菌薬: イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール (用量 > 200 mg/日)、ボリコナゾール、クロトリマゾール
    • カルシウムチャネル遮断薬：ベラパミル、ジルチアゼム、ニカルジピン
    • その他の薬剤：リファンピン、ブロモクリプチン、シメチジン（タガメット®）、ダナゾール、シクロスポリン経口液剤、ランソプラゾール（プレバシッド®）。
    • グレープフルーツジュース。

11. CYP3A4 誘導物質: 患者は CYP3A4 の強力な誘導物質も避ける必要があり、登録後 1 週間以内にこれらの薬剤を投与されていない可能性があります。 これらには以下が含まれます：

    • 抗けいれん薬：カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン
    • 抗生物質：リファブチン、リファペンチン。
    • ハーブ調剤：セントジョンズワート（Hypericum perforatum、hypericine）。

12. 酵素誘発性抗けいれん薬：患者は酵素誘発性抗けいれん薬を服用していない可能性があり、これらの患者は異なる薬物動態を経験する可能性があるため、入国後1週間以内にこれらの薬を服用していない可能性があります. これらの薬には以下が含まれます：

    • カルバマゼピン（テグレトール®）
    • フェルバメート（Felbtol®）
    • フェノバルビトール
    • フェニトイン（Dilantinl®）
    • プリミドン（ミソリン®）
    • オキシカルバゼピン（トリレプタール®）

除外基準:

• 血管異常の放射線分析を妨げる場合にのみ、歯のブレースまたは補綴物。
• 研究への参加を危うくする可能性のある重度のおよび/または制御されていない医学的疾患の同時発生 (例: コントロールされていない糖尿病、コントロールされていない高血圧、重度の感染症、重度の栄養失調、慢性肝臓または腎臓病、活動的な上部消化管潰瘍）。
• 全身ステロイドまたは別の免疫抑制剤による慢性治療。 内分泌不全の患者は、必要に応じて生理学的用量またはストレス用量のステロイドを投与することが許可されています。 血管腫瘍 (KHE、TA) と診断された患者は、ステロイドの離乳用量を使用することができます。
• 併発する病状をコントロールするために、CYP3A4 酵素活性を阻害/誘導する薬剤を必要とする患者。
• -HIV血清陽性または既知の免疫不全の既知の病歴。 状態が疑われる場合を除き、検査は必要ありません。
• シロリムスの吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸機能障害または胃腸疾患（例： 潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群または小腸切除)。 胃管または経鼻胃管は許可されています。
• 妊娠中または授乳中の女性。
• 生殖能力のある男性または女性は、治験薬の投与期間中およびその後 3 か月間、効果的な避妊法を使用することに同意しない限り、参加できません。 禁欲は避妊の許容可能な方法です。 出産の可能性のある女性は、シロリムス投与前の7日以内に妊娠検査を受け、尿または血清妊娠検査が陰性でなければなりません。
• -mTOR阻害剤による以前の治療を受けた患者。
• -プロトコルを遵守したくない、または遵守できない患者、または治験責任医師の意見では、研究の安全性モニタリング要件を遵守できない可能性がある患者。
• -現在、抗生物質の静脈内投与を受けていると定義される、制御されていない感染症にかかっている患者。