Étude d'innocuité et d'efficacité du sirolimus dans les anomalies vasculaires compliquées

Critère d'intégration:

L'inclusion sera strictement limitée aux enfants et jeunes adultes présentant des anomalies vasculaires avec des complications nécessitant un traitement systémique pour le contrôle.

Diagnostic : Tous les patients doivent présenter l'une des anomalies vasculaires suivantes, déterminées par des critères cliniques, radiographiques et histologiques (si possible) :

• Hémangioendothéliomes kaposiformes avec phénomène de Kasabach-Merritt
• Hémangioendothéliomes kaposiformes sans phénomène de Kasabach-Merritt
• Angiome en touffe avec phénomène de Kasabach-Merritt
• Angiome en touffe sans phénomène de Kasabach-Merritt
• Malformation Lymphatico-Veineuse Capillaire (CLVM)
• Malformation lymphatique veineuse (VLM)
• Malformation lymphatique microkystique (MLM)
• Lymphangiomatose multifocale et thrombocytopénie (MLT)/angiomatose cutanéo-viscérale et thrombocytopénie (CAT)
• Malformations veineuses artérielles lymphatiques capillaires (CLAVM)
• PTEN Syndrome de prolifération avec anomalie vasculaire
• Syndromes de lymphangiectasie

Si des tissus archivés sont disponibles, le diagnostic histologique sera confirmé par le laboratoire de pathologie du site d'inscription.

Complications : les patients doivent présenter des anomalies vasculaires susceptibles d'entraîner une morbidité importante. En plus du diagnostic ci-dessus, un ou plusieurs des critères suivants doivent être remplis :

• Coagulopathie
• La douleur chronique
• Cellulite récurrente (>3 épisodes/an)
• Ulcération
• Atteinte viscérale et/ou osseuse
• Dysfonctionnement cardiaque

Âge : les patients doivent être âgés de 0 à 31 ans au moment de leur entrée dans l'étude. L'inscription comprend des patients des deux sexes et de tous les groupes ethniques.

Exigences fonctionnelles des organes :

Fonction hépatique adéquate définie comme :

• Bilirubine totale (somme conjuguée et non conjuguée) ≤ 1,5 x LSN pour l'âge, et
• SGPT (ALT) <5 x LSN pour l'âge, et
• Albumine sérique > ou = 2 g/dL.

LDL et cholestérol à jeun :

• Cholestérol LDL à jeun <160 mg/dL
• Les patients prenant un hypocholestérolémiant doivent prendre un seul médicament et une dose stable pendant au moins 4 semaines

Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :

• Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) > ou = 1000/microL
• Hémoglobine > ou = 8,0 g/dL (peut recevoir des transfusions de globules rouges)
• Numération plaquettaire> ou = 50 000 / microL (indépendant de la transfusion défini comme ne recevant pas de transfusion de plaquettes dans les 7 jours précédant l'inscription)

Remarque : il n'y a AUCUNE exigence de plaquettes pour les patients atteints du phénomène de Kasabach-Merritt

Fonction rénale adéquate définie comme :

• Une créatinine sérique en fonction de l'âge comme suit :

• ≤ 5 ans créatinine sérique maximale (mg/dL) de 0,8
• 6 < âge ≤ 10 ans créatinine sérique maximale (mg/dL) de 1,0
• 11 < âge ≤ 15 ans créatinine sérique maximale (mg/dL) de 1,2
• > 15 ans créatinine sérique maximale (mg/dL) de 1,5

ET cystatine C égale ou inférieure à la limite supérieure de la normale pour le patient. Si la cystatine C ne répond pas initialement à ce critère, elle peut être répétée ou un dépistage plus sensible par GFR nucléaire doit être ≥ 70 ml/min.

• Rapport protéines urinaires/créatinine (UPC) < 0,3 g/l

Statut de performance : Karnofsky > ou = 50 (>10 ans) et Lansky > ou = 50 pour les patients < ou = 10 ans

Exigences thérapeutiques antérieures :

1. Les patients qui ont subi une résection chirurgicale ou des procédures de radiologie interventionnelle pour le contrôle de la maladie sont éligibles s'ils répondent à tous les critères d'inclusion après la chirurgie/procédure
2. Chirurgie : Au moins 2 semaines après avoir subi une intervention chirurgicale majeure
3. Stéroïdes : les patients présentant des déficiences endocriniennes sont autorisés à recevoir des doses physiologiques ou de stress de stéroïdes si nécessaire. D'autres patients, tels que les patients atteints de tumeurs vasculaires, doivent recevoir une dose de sevrage de stéroïdes (utilisation de stéroïdes définie comme des stéroïdes intraveineux ou oraux requis pendant plus d'une journée).
4. Chimiothérapie myélosuppressive : Ne pas avoir reçu dans les 4 semaines suivant l'entrée dans cette étude.
5. GF hématopoïétiques : Au moins 7 jours depuis la fin du traitement avec un GF qui soutient le nombre ou la fonction des plaquettes, des globules rouges ou blancs.
6. Biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 14 jours depuis la fin du traitement avec un agent biologique. Pour les agents dont les effets indésirables connus se sont produits au-delà de 14 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. Ces patients doivent être discutés avec le responsable de l'étude au cas par cas.
7. Les patients diagnostiqués avec des hémangioendothéliomes kaposiformes ou des angiomes tuftés n'auront pas besoin d'une période de sevrage avant l'inscription, mais devront cesser l'utilisation de médicaments concomitants interdits lors de l'inscription à l'étude conformément aux directives du protocole.
8. Médicaments expérimentaux : Les patients ne doivent avoir reçu aucun médicament non approuvé par la FDA dans les 4 semaines.
9. XRT : > ou = 6 mois entre la radiothérapie du champ impliqué et la tumeur vasculaire.

10. Inhibiteurs du CYP3A4 : les patients peuvent ne pas recevoir actuellement d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 et peuvent ne pas avoir reçu ces médicaments dans la semaine suivant leur entrée. (Voir Annexe II). Ceux-ci inclus:

    • Antibiotiques macrolides : clarithromycine, télithromycine, érythromycine, troléandomycine.
    • Agents procinétiques gastro-intestinaux : cisapride, métoclopramide.
    • Antifongiques : itraconazole, kétoconazole, fluconazole (doses > 200 mg/jour), voriconazole, clotrimazole
    • Inhibiteurs calciques : vérapamil, diltiazem, nicardipine
    • Autres médicaments : rifampicine, bromocriptine, cimétidine (Tagamet®), danazol, solution buvable de cyclosporine, lansoprazole (Prevacid®).
    • Jus de pamplemousse.

11. Inducteurs du CYP3A4 : les patients doivent également éviter les inducteurs puissants du CYP3A4 et peuvent ne pas avoir reçu ces médicaments dans la semaine suivant leur entrée. Ceux-ci inclus:

    • Anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne
    • Antibiotiques : rifabutine, rifapentine.
    • Préparations à base de plantes : millepertuis (Hypericum perforatum, hypericine).

12. Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : les patients peuvent ne pas prendre d'anticonvulsivants inducteurs enzymatiques et peuvent ne pas avoir reçu ces médicaments dans la semaine suivant leur entrée, car ces patients peuvent présenter une disposition différente des médicaments. Ces médicaments comprennent :

    • Carbamazépine (Tegretol®)
    • Felbamate (Felbtol®)
    • Phénobarbitol
    • Phénytoïne (Dilantinl®)
    • Primidone (Mysoline®)
    • Oxcarbazépine (Trileptal®)

Critère d'exclusion:

• Appareil dentaire ou prothèse seulement s'il interfère avec l'analyse radiologique de l'anomalie vasculaire.
• Maladie grave et/ou non contrôlée concomitante qui pourrait compromettre la participation à l'étude (par ex. diabète non contrôlé, hypertension non contrôlée, infection sévère, malnutrition sévère, maladie hépatique ou rénale chronique, ulcération active du tractus gastro-intestinal supérieur).
• Traitement chronique avec des stéroïdes systémiques ou un autre agent immunosuppresseur. Les patients présentant des déficits endocriniens sont autorisés à recevoir des doses physiologiques ou de stress de stéroïdes si nécessaire. Les patients avec le diagnostic d'une tumeur vasculaire (KHE, TA) peuvent recevoir une dose de sevrage de stéroïdes.
• Patients qui ont besoin de médicaments qui inhibent/induisent l'activité enzymatique du CYP3A4 pour contrôler des affections médicales concomitantes.
• Antécédents connus de séropositivité au VIH ou d'immunodéficience connue. Les tests ne sont pas nécessaires sauf si une condition est suspectée.
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du sirolimus (par ex. maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle). Une sonde gastrique ou sonde nasogastrique est autorisée.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'aient accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la période où ils reçoivent le médicament à l'étude et pendant les 3 mois suivants. L'abstinence est une méthode de contraception acceptable. Les femmes en âge de procréer subiront un test de grossesse dans les 7 jours précédant l'administration de sirolimus et doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif.
• Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de mTOR.
• Patients qui ne veulent pas ou ne peuvent pas se conformer au protocole, ou qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de la sécurité de l'étude.
• Les patients qui ont actuellement une infection non contrôlée, définie comme recevant des antibiotiques par voie intraveineuse.