Sikkerhets- og effektstudie av Sirolimus i kompliserte vaskulære anomalier

Inklusjonskriterier:

Inkludering vil være strengt begrenset til barn og unge voksne med vaskulære anomalier med komplikasjoner som krever systemisk terapi for kontroll.

Diagnose: Alle pasienter må ha en av følgende vaskulære anomalier som bestemt av kliniske, radiografiske og histologiske kriterier (når mulig):

• Kaposiform Hemangioendotheliomas med Kasabach-Merritt-fenomen
• Kaposiform Hemangioendotheliomas uten Kasabach-Merritt-fenomen
• Tuftet angiom med Kasabach-Merritt-fenomen
• Tufted Angioma uten Kasabach-Merritt-fenomen
• Kapillær lymfatisk-venøs misdannelse (CLVM)
• Venøs lymfatisk misdannelse (VLM)
• Mikrocystisk lymfatisk misdannelse (MLM)
• Multifokal lymfangiomatose og trombocytopeni (MLT)/kutaneovisceral angiomatose og trombocytopeni (CAT)
• Kapillære lymfatiske arterielle venøse misdannelser (CLAVM)
• PTEN Overvekstsyndrom med vaskulær anomali
• Lymfangiektasi syndromer

Hvis arkivert vev er tilgjengelig, vil histologisk diagnose bli bekreftet av patologilaboratoriet på registreringsstedet.

Komplikasjoner: Pasienter må ha vaskulære anomalier som har potensial til å forårsake betydelig sykelighet. I tillegg til diagnosen ovenfor, må ett eller flere av følgende kriterier oppfylles:

• Koagulopati
• Kronisk smerte
• Gjentatt cellulitt (>3 episoder/år)
• Sårdannelse
• Visceral og/eller beinpåvirkning
• Kardial dysfunksjon

Alder: Pasienter må være 0 - 31 år på tidspunktet for studiestart. Påmelding inkluderer pasienter av begge kjønn og alle etniske grupper.

Krav til organfunksjon:

Tilstrekkelig leverfunksjon definert som:

• Totalt bilirubin (summen av konjugert og ukonjugert) ≤1,5 ​​x ULN for alder, og
• SGPT (ALT) <5 x ULN for alder, og
• Serumalbumin > eller = 2 g/dL.

Fastende LDL og kolesterol:

• Fastende LDL-kolesterol på <160 mg/dL
• Pasienter som tar et kolesterolsenkende middel må være på en enkelt medisin og på en stabil dose i minst 4 uker

Tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som:

• Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) > eller = 1000/mikroL
• Hemoglobin > eller = 8,0 gm/dL (kan motta RBC-transfusjoner)
• Blodplateantall > eller = 50 000/mikroL (transfusjonsuavhengig definert som å ikke motta blodplatetransfusjon innen en 7-dagers periode før registrering)

Merk: Det er INGEN blodplatekrav for pasienter med Kasabach-Merritt-fenomenet

Tilstrekkelig nyrefunksjon Definert som:

• Et serumkreatinin basert på alder som følger:

• ≤ 5 år maksimalt serumkreatinin (mg/dL) på 0,8
• 6 < alder ≤ 10 år maksimalt serumkreatinin (mg/dL) på 1,0
• 11 < alder ≤ 15 år maksimalt serumkreatinin (mg/dL) på 1,2
• > 15 år maksimalt serumkreatinin (mg/dL) på 1,5

OG cystatin C lik eller mindre enn øvre normalgrense for pasienten. Hvis cystatin C i utgangspunktet ikke oppfyller dette kriteriet, kan det gjentas eller en mer sensitiv screening med nukleær GFR må være ≥ 70 ml/min.

• Urin protein til kreatinin ratio (UPC) < 0,3 g/l

Ytelsesstatus: Karnofsky > eller = 50 (>10 år) og Lansky > eller = 50 for pasienter < eller = 10 år

Krav til tidligere terapi:

1. Pasienter som har gjennomgått kirurgisk reseksjon eller intervensjonsradiologiprosedyrer for sykdomskontroll er kvalifisert dersom de oppfyller alle inklusjonskriterier etter operasjon/prosedyre
2. Kirurgi: Minst 2 uker siden en større operasjon
3. Steroider: Pasienter med endokrine mangler har lov til å motta fysiologiske eller stressdoser av steroider om nødvendig. Andre pasienter, som vaskulære tumorpasienter, må ha en avvenningsdose med steroider (steroidbruk definert som intravenøse eller orale steroider som kreves i mer enn én dag).
4. Myelosuppressiv kjemoterapi: Må ikke ha mottatt innen 4 uker etter inntreden i denne studien.
5. Hematopoietiske GF: Minst 7 dager siden avsluttet behandling med en GF som støtter antall blodplater, røde eller hvite celler eller funksjon.
6. Biologisk (anti-neoplastisk middel): Minst 14 dager siden avsluttet behandling med et biologisk middel. For midler som har kjente bivirkninger som oppstår utover 14 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Disse pasientene må diskuteres med studieleder fra sak til sak.
7. Pasienter diagnostisert med Kaposiform Hemangioendotheliomas eller Tufted Angiomas vil ikke kreve en utvaskingsperiode før registrering, men vil bli pålagt å avbryte bruken av forbudte samtidige medisiner ved registrering i studien i henhold til retningslinjene i protokollen.
8. Undersøkende legemidler: Pasienter må ikke ha mottatt legemidler som ikke er godkjent av FDA innen 4 uker.
9. XRT: > eller = 6 måneder fra involvert feltstråling til vaskulær tumor.

10. CYP3A4-hemmere: Pasienter får for øyeblikket ikke sterke CYP3A4-hemmere, og kan ikke ha mottatt disse medisinene innen 1 uke etter inntreden. (Se vedlegg II). Disse inkluderer:

    • Makrolidantibiotika: klaritromycin, telitromycin, erytromycin, troleandomycin.
    • Gastrointestinale prokinetiske midler: cisaprid, metoklopramid.
    • Antisoppmidler: itrakonazol, ketokonazol, flukonazol (doser > 200 mg/dag), vorikonazol, klotrimazol
    • Kalsiumkanalblokkere: verapamil, diltiazem, nikardipin
    • Andre legemidler: rifampin, bromokriptin, cimetidin (Tagamet®), danazol, ciklosporin mikstur, lansoprazol (Prevacid®).
    • Grapefrukt juice.

11. CYP3A4-induktorer: Pasienter må også unngå sterke induktorer av CYP3A4, og kan ikke ha mottatt disse medisinene innen 1 uke etter inntreden. Disse inkluderer:

    • Antikonvulsiva: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin
    • Antibiotika: rifabutin, rifapentin.
    • Urtepreparater: Johannesurt (Hypericum perforatum, hypericine).

12. Enzyminduserende antikonvulsiva: Pasienter tar kanskje ikke enzyminduserende antikonvulsiva, og har kanskje ikke fått disse medisinene innen 1 uke etter inntreden, da disse pasientene kan oppleve en annen medikamentdisposisjon. Disse medisinene inkluderer:

    • Karbamazepin (Tegretol®)
    • Felbamat (Felbtol®)
    • Fenobarbitol
    • Fenytoin (Dilantinl®)
    • Primidone (Mysoline®)
    • Okskarbazepin (Trileptal®)

Ekskluderingskriterier:

• Tannskinner eller proteser kun hvis det forstyrrer radiologisk analyse av vaskulær anomali.
• Samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk sykdom som kan kompromittere deltakelse i studien (f. ukontrollert diabetes, ukontrollert hypertensjon, alvorlig infeksjon, alvorlig underernæring, kronisk lever- eller nyresykdom, aktiv sårdannelse i øvre GI-kanal).
• Kronisk behandling med systemiske steroider eller annet immunsuppressivt middel. Pasienter med endokrine mangler kan få fysiologiske eller stressdoser av steroider om nødvendig. Pasienter med diagnosen vaskulær svulst (KHE, TA) kan gå på en avvenningsdose med steroider.
• Pasienter som trenger medisiner som hemmer/induserer CYP3A4-enzymaktivitet for å kontrollere samtidige medisinske tilstander.
• Kjent historie med HIV-seropositivitet eller kjent immunsvikt. Testing er ikke nødvendig med mindre det er mistanke om en tilstand.
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som kan endre absorpsjonen av sirolimus betydelig (f. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon). En gastrisk sonde eller nasogastrisk sonde er tillatt.
• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode i løpet av perioden de får studiemedisinen og i 3 måneder etterpå. Avholdenhet er en akseptabel prevensjonsmetode. Kvinner i fertil alder vil bli gitt en graviditetstest innen 7 dager før administrering av sirolimus og må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest.
• Pasienter som tidligere har fått behandling med en mTOR-hemmer.
• Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen, eller som etter etterforskerens mening kanskje ikke er i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien.
• Pasienter som i dag har en ukontrollert infeksjon, definert som å motta intravenøs antibiotika.