Säkerhets- och effektstudie av Sirolimus vid komplicerade vaskulära anomalier

Inklusionskriterier:

Inklusionen kommer att vara strikt begränsad till barn och unga vuxna med vaskulära anomalier med komplikationer som kräver systemisk terapi för kontroll.

Diagnos: Alla patienter måste ha en av följande vaskulära anomalier som bestäms av kliniska, radiografiska och histologiska kriterier (när det är möjligt):

• Kaposiforma Hemangioendoteliom med Kasabach-Merritt-fenomen
• Kaposiforma Hemangioendoteliom utan Kasabach-Merritt-fenomen
• Tufted angiom med Kasabach-Merritt-fenomen
• Tufted Angioma utan Kasabach-Merritt-fenomen
• Kapillär lymfatisk-venös missbildning (CLVM)
• Venös lymfatisk missbildning (VLM)
• Mikrocystisk lymfatisk missbildning (MLM)
• Multifokal lymfangiomatos och trombocytopeni (MLT)/Kutaneovisceral angiomatos och trombocytopeni (CAT)
• Kapillär lymfatiska arteriella venösa missbildningar (CLAVM)
• PTEN Överväxtsyndrom med vaskulär anomali
• Lymfangiektasisyndrom

Om arkiverad vävnad är tillgänglig kommer histologisk diagnos att bekräftas av patologilabbet på inskrivningsplatsen.

Komplikationer: Patienter måste ha vaskulära anomalier som har potential att orsaka betydande sjuklighet. Utöver diagnosen ovan måste ett eller flera av följande kriterier uppfyllas:

• Koagulopati
• Kronisk smärta
• Återkommande cellulit (>3 episoder/år)
• Sårbildning
• Visceral och/eller benpåverkan
• Hjärtdysfunktion

Ålder: Patienterna måste vara 0 - 31 år gamla vid tidpunkten för studiestart. Inskrivningen omfattar patienter av båda könen och alla etniska grupper.

Organfunktionskrav:

Adekvat leverfunktion definieras som:

• Totalt bilirubin (summan av konjugerat och okonjugerat) ≤1,5 ​​x ULN för ålder, och
• SGPT (ALT) <5 x ULN för ålder, och
• Serumalbumin > eller = 2 g/dL.

Fastande LDL och kolesterol:

• Fastande LDL-kolesterol på <160 mg/dL
• Patienter som tar ett kolesterolsänkande medel måste vara på en enda medicin och på en stabil dos i minst 4 veckor

Adekvat benmärgsfunktion definierad som:

• Perifert absolut neutrofilantal (ANC) > eller = 1000/mikroL
• Hemoglobin > eller = 8,0 gm/dL (kan ta emot RBC-transfusioner)
• Trombocytantal > eller = 50 000/mikroL (transfusionsoberoende definieras som att man inte får en blodplättstransfusion inom en 7-dagarsperiod före inskrivning)

Obs: Det finns INGET blodplättskrav för patienter med Kasabach-Merritt-fenomenet

Adekvat njurfunktion Definieras som:

• Ett serumkreatinin baserat på ålder enligt följande:

• ≤ 5 års ålder maximalt serumkreatinin (mg/dL) på 0,8
• 6 < ålder ≤ 10 år maximalt serumkreatinin (mg/dL) på 1,0
• 11 < ålder ≤ 15 år maximalt serumkreatinin (mg/dL) på 1,2
• > 15 års ålder maximalt serumkreatinin (mg/dL) på 1,5

OCH cystatin C lika med eller mindre än den övre normalgränsen för patienten. Om cystatin C initialt inte uppfyller detta kriterium kan det upprepas eller så måste en mer känslig screening med nukleär GFR vara ≥ 70 ml/min.

• Urinprotein till kreatininförhållande (UPC) < 0,3 g/l

Prestationsstatus: Karnofsky > eller = 50 (>10 år) och Lansky > eller = 50 för patienter < eller = 10 år gamla

Tidigare terapikrav:

1. Patienter som har genomgått kirurgisk resektion eller interventionsröntgenprocedurer för sjukdomskontroll är berättigade om de uppfyller alla inklusionskriterier efter operationen/ingreppet
2. Operation: Minst 2 veckor sedan du genomgick någon större operation
3. Steroider: Patienter med endokrina brister tillåts få fysiologiska doser eller stressdoser av steroider vid behov. Andra patienter, såsom vaskulära tumörpatienter, måste ha en avvänjningsdos av steroider (steroidanvändning definieras som intravenösa eller orala steroider som krävs i mer än en dag).
4. Myelosuppressiv kemoterapi: Får inte ha fått inom 4 veckor efter inträde i denna studie.
5. Hematopoetiska GF: Minst 7 dagar efter avslutad behandling med en GF som stöder antalet trombocyter, röda eller vita blodkroppar eller funktion.
6. Biologiskt (antineoplastiskt medel): Minst 14 dagar efter avslutad behandling med ett biologiskt medel. För medel som har kända biverkningar som inträffar mer än 14 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Dessa patienter måste diskuteras med studieordföranden från fall till fall.
7. Patienter som diagnostiserats med Kaposiform Hemangioendoteliom eller Tufted Angiomas kommer inte att behöva en tvättperiod före inskrivningen, men kommer att behöva avbryta användningen av förbjudna samtidiga läkemedel vid inskrivning i studien enligt riktlinjerna i protokollet.
8. Undersökningsläkemedel: Patienter får inte ha fått något icke-FDA-godkänt läkemedel inom 4 veckor.
9. XRT: > eller = 6 månader från involverad fältstrålning till vaskulär tumör.

10. CYP3A4-hämmare: Patienter kanske inte för närvarande får starka hämmare av CYP3A4 och kanske inte har fått dessa mediciner inom 1 vecka efter inträde. (Se bilaga II). Dessa inkluderar:

    • Makrolidantibiotika: klaritromycin, telitromycin, erytromycin, troleandomycin.
    • Gastrointestinala prokinetiska medel: cisaprid, metoklopramid.
    • Antimykotika: itrakonazol, ketokonazol, flukonazol (doser > 200 mg/dag), vorikonazol, klotrimazol
    • Kalciumkanalblockerare: verapamil, diltiazem, nikardipin
    • Andra läkemedel: rifampin, bromokriptin, cimetidin (Tagamet®), danazol, ciklosporin oral lösning, lansoprazol (Prevacid®).
    • Grapefruktjuice.

11. CYP3A4-inducerare: Patienter måste också undvika starka inducerare av CYP3A4 och kanske inte har fått dessa mediciner inom 1 vecka efter inträde. Dessa inkluderar:

    • Antikonvulsiva medel: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin
    • Antibiotika: rifabutin, rifapentin.
    • Örtpreparat: johannesört (Hypericum perforatum, hypericine).

12. Enzyminducerande antikonvulsiva medel: Patienter kanske inte tar enzyminducerande antiepileptika och kanske inte har fått dessa mediciner inom 1 vecka efter inträde, eftersom dessa patienter kan uppleva olika läkemedelsdisposition. Dessa mediciner inkluderar:

    • Karbamazepin (Tegretol®)
    • Felbamat (Felbtol®)
    • Fenobarbitol
    • Fenytoin (Dilantinl®)
    • Primidone (Mysoline®)
    • Oxkarbazepin (Trileptal®)

Exklusions kriterier:

• Tandskenor eller proteser endast om det stör radiologisk analys av vaskulär anomali.
• Samtidig allvarlig och/eller okontrollerad medicinsk sjukdom som kan äventyra deltagandet i studien (t. okontrollerad diabetes, okontrollerad hypertoni, allvarlig infektion, allvarlig undernäring, kronisk lever- eller njursjukdom, aktiv sårbildning i övre mag-tarmkanalen).
• Kronisk behandling med systemiska steroider eller annat immunsuppressivt medel. Patienter med endokrina brister tillåts att få fysiologiska eller stressdoser av steroider vid behov. Patienter med diagnosen en vaskulär tumör (KHE, TA) kan vara på en avvänjningsdos av steroider.
• Patienter som behöver mediciner som hämmar/inducerar CYP3A4-enzymaktivitet för att kontrollera samtidiga medicinska tillstånd.
• Känd historia av HIV-seropositivitet eller känd immunbrist. Testning krävs inte om inte ett tillstånd misstänks.
• Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av sirolimus (t. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion). En magsond eller nasogastrisk sond är tillåten.
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att använda en effektiv preventivmetod under den period de får studieläkemedlet och under 3 månader därefter. Avhållsamhet är en acceptabel metod för preventivmedel. Kvinnor i fertil ålder kommer att ges ett graviditetstest inom 7 dagar före administrering av sirolimus och måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest.
• Patienter som tidigare fått behandling med en mTOR-hämmare.
• Patienter som inte vill eller kan följa protokollet, eller som enligt utredaren kanske inte kan följa studiens säkerhetsövervakningskrav.
• Patienter som för närvarande har en okontrollerad infektion, definierad som att de får intravenös antibiotika.