Veiligheids- en werkzaamheidsstudie van Sirolimus bij gecompliceerde vasculaire anomalieën

Inclusiecriteria:

Inclusie zal strikt worden beperkt tot kinderen en jonge volwassenen met vasculaire anomalieën met complicaties die systemische therapie vereisen voor controle.

Diagnose: Alle patiënten moeten een van de volgende vasculaire anomalieën hebben, zoals bepaald door klinische, radiografische en histologische criteria (indien mogelijk):

• Kaposiforme hemangio-endotheliomen met Kasabach-Merritt-fenomeen
• Kaposiforme hemangio-endotheliomen zonder Kasabach-Merritt-fenomeen
• Getuft angioom met Kasabach-Merritt-fenomeen
• Getuft angioom zonder Kasabach-Merritt-fenomeen
• Capillaire lymfatisch-veneuze misvorming (CLVM)
• Veneuze lymfatische malformatie (VLM)
• Microcystische lymfatische malformatie (MLM)
• Multifocale lymfangiomatose en trombocytopenie (MLT)/cutaneoviscerale angiomatose en trombocytopenie (CAT)
• Capillaire lymfatische arteriële veneuze misvormingen (CLAVM)
• PTEN Overgrowth-syndroom met vasculaire anomalie
• Lymfangiëctasie Syndromen

Als gearchiveerd weefsel beschikbaar is, zal de histologische diagnose worden bevestigd door het pathologielaboratorium op de inschrijvingslocatie.

Complicaties: Patiënten moeten vasculaire anomalieën hebben die aanzienlijke morbiditeit kunnen veroorzaken. Naast de bovenstaande diagnose moet aan een of meer van de volgende criteria worden voldaan:

• Coagulopathie
• Chronische pijn
• Recidiverende cellulitis (>3 episoden/jaar)
• Zweren
• Viscerale en/of botbetrokkenheid
• Cardiale disfunctie

Leeftijd: Patiënten moeten 0 - 31 jaar oud zijn op het moment van deelname aan het onderzoek. Inschrijving omvat patiënten van beide geslachten en alle etnische groepen.

Vereisten voor orgaanfuncties:

Adequate leverfunctie gedefinieerd als:

• Totaal bilirubine (som van geconjugeerd en ongeconjugeerd) ≤1,5 ​​x ULN voor leeftijd, en
• SGPT (ALAT) <5 x ULN voor leeftijd, en
• Serumalbumine > of = 2 g/dL.

Nuchter LDL en cholesterol:

• Nuchter LDL-cholesterol van <160 mg/dL
• Patiënten die een cholesterolverlagend middel gebruiken, moeten gedurende ten minste 4 weken één enkel medicijn en een stabiele dosis gebruiken

Adequate beenmergfunctie gedefinieerd als:

• Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) > of = 1000/microL
• Hemoglobine > of = 8,0 g/dL (kan RBC-transfusies krijgen)
• Aantal bloedplaatjes > of = 50.000/microL (transfusie-onafhankelijk gedefinieerd als het niet ontvangen van een bloedplaatjestransfusie binnen een periode van 7 dagen voorafgaand aan inschrijving)

Opmerking: er is GEEN behoefte aan bloedplaatjes voor patiënten met het Kasabach-Merritt-fenomeen

Adequate nierfunctie Gedefinieerd als:

• Een serumcreatinine gebaseerd op leeftijd als volgt:

• ≤ 5 jaar maximaal serumcreatinine (mg/dL) van 0,8
• 6 < leeftijd ≤ 10 jaar maximaal serumcreatinine (mg/dL) van 1,0
• 11 < leeftijd ≤ 15 jaar maximaal serumcreatinine (mg/dL) van 1,2
• > 15 jaar maximaal serumcreatinine (mg/dL) van 1,5

EN cystatine C gelijk aan of lager dan de bovengrens van normaal voor de patiënt. Als cystatine C aanvankelijk niet aan dit criterium voldoet, kan het worden herhaald of moet een gevoeligere screening door nucleaire GFR ≥ 70 ml/min zijn.

• Urine-eiwit-creatinineverhouding (UPC) < 0,3 g/l

Prestatiestatus: Karnofsky > of = 50 (> 10 jaar) en Lansky > of = 50 voor patiënten < of = 10 jaar

Voorafgaande therapievereisten:

1. Patiënten die chirurgische resectie of interventionele radiologische procedures hebben ondergaan voor ziektebestrijding komen in aanmerking als ze na de operatie/procedure aan alle inclusiecriteria voldoen
2. Chirurgie: Ten minste 2 weken na het ondergaan van een grote operatie
3. Steroïden: Patiënten met endocriene deficiënties mogen indien nodig fysiologische of stressdoses steroïden krijgen. Andere patiënten, zoals vasculaire tumorpatiënten, moeten een ontwenningsdosis steroïden krijgen (steroïdengebruik gedefinieerd als intraveneuze of orale steroïden die langer dan één dag nodig zijn).
4. Myelosuppressieve chemotherapie: Mag niet binnen 4 weken na deelname aan dit onderzoek zijn ontvangen.
5. Hematopoietische GF's: ten minste 7 dagen na voltooiing van de therapie met een GF die het aantal of de functie van bloedplaatjes, rode of witte bloedcellen ondersteunt.
6. Biologisch (antineoplastisch middel): ten minste 14 dagen na voltooiing van de therapie met een biologisch middel. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 14 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden. Deze patiënten moeten per geval met de Studievoorzitter worden besproken.
7. Patiënten met de diagnose Kaposiform Hemangio-endotheliomen of Tufted Angiomen hebben geen wash-outperiode nodig voorafgaand aan inschrijving, maar zullen het gebruik van verboden gelijktijdige medicatie moeten staken na inschrijving in het onderzoek volgens de richtlijnen van het protocol.
8. Geneesmiddelen voor onderzoek: Patiënten mogen binnen 4 weken geen niet-FDA-goedgekeurd geneesmiddel hebben gekregen.
9. XRT:> of = 6 maanden vanaf betrokken veldstraling tot vasculaire tumor.

10. CYP3A4-remmers: Het is mogelijk dat patiënten momenteel geen sterke remmers van CYP3A4 krijgen en deze medicijnen mogelijk niet binnen 1 week na aanvang hebben gekregen. (Zie Bijlage II). Deze omvatten:

    • Macrolide-antibiotica: claritromycine, telitromycine, erytromycine, troleandomycine.
    • Gastro-intestinale prokinetica: cisapride, metoclopramide.
    • Antischimmelmiddelen: itraconazol, ketoconazol, fluconazol (doses > 200 mg/dag), voriconazol, clotrimazol
    • Calciumantagonisten: verapamil, diltiazem, nicardipine
    • Andere geneesmiddelen: rifampicine, bromocriptine, cimetidine (Tagamet®), danazol, ciclosporine orale oplossing, lansoprazol (Prevacid®).
    • Grapefruit SAP.

11. CYP3A4-inductoren: Patiënten moeten ook sterke inductoren van CYP3A4 vermijden en mogen deze medicijnen niet binnen 1 week na aanvang hebben gekregen. Deze omvatten:

    • Anticonvulsiva: carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne
    • Antibiotica: rifabutine, rifapentine.
    • Kruidenpreparaten: sint-janskruid (Hypericum perforatum, hypericine).

12. Enzym-inducerende anti-epileptica: Het is mogelijk dat patiënten geen enzym-inducerende anti-epileptica gebruiken en deze medicijnen mogelijk niet binnen 1 week na binnenkomst hebben gekregen, omdat deze patiënten een andere geneesmiddelbereidheid kunnen ervaren. Deze medicijnen omvatten:

    • Carbamazepine (Tegretol®)
    • Felbamaat (Felbtol®)
    • Fenobarbitol
    • Fenytoïne (Dilantinl®)
    • Primidon (Mysoline®)
    • Oxcarbazepine (Trileptal®)

Uitsluitingscriteria:

• Tandheelkundige beugels of prothese alleen als dit interfereert met radiologische analyse van vasculaire anomalie.
• Gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die deelname aan het onderzoek in gevaar kan brengen (bijv. ongecontroleerde diabetes, ongecontroleerde hypertensie, ernstige infectie, ernstige ondervoeding, chronische lever- of nierziekte, actieve ulceratie van het bovenste gedeelte van het maagdarmkanaal).
• Chronische behandeling met systemische steroïden of een ander immunosuppressivum. Patiënten met endocriene deficiënties mogen indien nodig fysiologische of stressdoses steroïden krijgen. Patiënten met de diagnose vasculaire tumor (KHE, TA) kunnen een speendosis steroïden gebruiken.
• Patiënten die medicijnen nodig hebben die de CYP3A4-enzymactiviteit remmen/induceren om gelijktijdige medische aandoeningen onder controle te houden.
• Bekende geschiedenis van HIV-seropositiviteit of bekende immunodeficiëntie. Testen is niet vereist, tenzij een aandoening wordt vermoed.
• Verstoring van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van sirolimus significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm). Een maagsonde of neussonde is toegestaan.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de periode dat ze het onderzoeksgeneesmiddel krijgen en gedurende 3 maanden daarna. Onthouding is een aanvaardbare methode van anticonceptie. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd krijgen binnen 7 dagen voorafgaand aan de toediening van sirolimus een zwangerschapstest en moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een mTOR-remmer.
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven, of die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet in staat zijn om te voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek.
• Patiënten die momenteel een ongecontroleerde infectie hebben, gedefinieerd als het ontvangen van intraveneuze antibiotica.