Studie bezpečnosti a účinnosti sirolimu u komplikovaných vaskulárních anomálií

Kritéria pro zařazení:

Zařazení bude přísně omezeno na děti a mladé dospělé s vaskulárními anomáliemi s komplikacemi, které vyžadují systémovou léčbu pro kontrolu.

Diagnóza: Všichni pacienti musí mít jednu z následujících vaskulárních anomálií podle klinických, radiografických a histologických kritérií (pokud je to možné):

• Kaposiformní hemangioendoteliomy s fenoménem Kasabach-Merritt
• Kaposiformní hemangioendoteliomy bez jevu Kasabach-Merritt
• Všívaný angiom s fenoménem Kasabach-Merritt
• Tufted Angioma bez Kasabach-Merritt Fenomén
• Kapilární lymfaticko-venózní malformace (CLVM)
• Venózní lymfatická malformace (VLM)
• Mikrocystická lymfatická malformace (MLM)
• Multifokální lymfangiomatóza a trombocytopenie (MLT)/kutaneoviscerální angiomatóza a trombocytopenie (CAT)
• Kapilární lymfatické arteriální žilní malformace (CLAVM)
• PTEN Syndrom přerůstání s vaskulární anomálií
• Lymfangiektázie syndromy

Pokud je k dispozici archivovaná tkáň, histologická diagnóza bude potvrzena patologickou laboratoří v místě zařazení.

Komplikace: Pacienti musí mít vaskulární anomálie, které mohou způsobit významnou morbiditu. Kromě výše uvedené diagnózy je třeba splnit jedno nebo více z následujících kritérií:

• Koagulopatie
• Chronická bolest
• Recidivující celulitida (>3 epizody/rok)
• Ulcerace
• Viscerální a/nebo kostní postižení
• Srdeční dysfunkce

Věk: Pacienti musí být ve věku 0 - 31 let v době vstupu do studie. Zápis zahrnuje pacienty obou pohlaví a všech etnických skupin.

Požadavky na funkci orgánů:

Přiměřená funkce jater definovaná jako:

• Celkový bilirubin (součet konjugovaného a nekonjugovaného) ≤ 1,5 x ULN pro věk a
• SGPT (ALT) <5 x ULN pro věk a
• Sérový albumin > nebo = 2 g/dl.

LDL a cholesterol nalačno:

• LDL cholesterol nalačno <160 mg/dl
• Pacienti užívající přípravek snižující hladinu cholesterolu musí užívat jeden lék a stabilní dávku po dobu nejméně 4 týdnů

Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná jako:

• Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) > nebo = 1000/mikroL
• Hemoglobin > nebo = 8,0 g/dl (může dostávat transfuze červených krvinek)
• Počet krevních destiček > nebo = 50 000/mikroL (nezávisle na transfuzi definované jako nepřijetí transfuze krevních destiček během 7 dnů před zařazením)

Poznámka: U pacientů s jevem Kasabach-Merritt NEJSOU požadovány žádné krevní destičky

Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:

• Sérový kreatinin podle věku takto:

• ≤ 5 let věku maximální sérový kreatinin (mg/dl) 0,8
• 6 < věk ≤ 10 let maximální sérový kreatinin (mg/dl) 1,0
• 11 < věk ≤ 15 let maximální sérový kreatinin (mg/dl) 1,2
• > 15 let maximální sérový kreatinin (mg/dl) 1,5

A cystatin C rovný nebo nižší než horní hranice normálu pro pacienta. Pokud cystatin C zpočátku toto kritérium nesplňuje, lze jej opakovat nebo citlivější screening pomocí jaderné GFR musí být ≥ 70 ml/min.

• Poměr bílkovin a kreatininu v moči (UPC) < 0,3 g/l

Stav výkonnosti: Karnofsky > nebo = 50 (>10 let věku) a Lansky > nebo = 50 pro pacienty < nebo = 10 let věku

Požadavky na předchozí terapii:

1. Pacienti, kteří podstoupili chirurgickou resekci nebo intervenční radiologické postupy pro kontrolu onemocnění, jsou způsobilí, pokud splňují všechna kritéria pro zařazení po operaci/proceduře
2. Operace: Nejméně 2 týdny od podstoupení jakéhokoli většího chirurgického zákroku
3. Steroidy: Pacienti s endokrinní deficiencí mohou v případě potřeby dostávat fyziologické nebo stresové dávky steroidů. Ostatní pacienti, jako jsou pacienti s vaskulárním nádorem, musí být na odvykací dávce steroidů (použití steroidů definované jako intravenózní nebo perorální steroidy potřebné po dobu delší než jeden den).
4. Myelosupresivní chemoterapie: Nesmí být podána do 4 týdnů od vstupu do této studie.
5. Hematopoetické GF: Minimálně 7 dní od ukončení terapie GF, která podporuje počet nebo funkci krevních destiček, červených nebo bílých krvinek.
6. Biologické (antineoplastické činidlo): Minimálně 14 dní od ukončení léčby biologickým přípravkem. U činidel, u kterých jsou známé AE vyskytující se po 14 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že se AE vyskytují. Tito pacienti musí být projednáni s vedoucím studie případ od případu.
7. U pacientů s diagnózou kaposiformního hemangioendoteliomu nebo všívaného angiomu nebude před zařazením vyžadováno vymývací období, ale bude se od nich vyžadovat, aby po zařazení do studie přerušili užívání zakázaných souběžných léků podle pokynů protokolu.
8. Vyšetřovací léky: Pacienti nesmí během 4 týdnů dostat žádný lék, který není schválen FDA.
9. XRT: > nebo = 6 měsíců od ozařování příslušného pole do vaskulárního nádoru.

10. Inhibitory CYP3A4: Pacienti možná v současné době nedostávají silné inhibitory CYP3A4 a nemuseli tyto léky dostávat do 1 týdne od vstupu. (Viz Příloha II). Tyto zahrnují:

    • Makrolidová antibiotika: klarithromycin, telithromycin, erythromycin, troleandomycin.
    • Gastrointestinální prokinetika: cisaprid, metoklopramid.
    • Antimykotika: itrakonazol, ketokonazol, flukonazol (dávky > 200 mg/den), vorikonazol, klotrimazol
    • Blokátory kalciových kanálů: verapamil, diltiazem, nikardipin
    • Další léky: rifampin, bromokriptin, cimetidin (Tagamet®), danazol, cyklosporin perorální roztok, lansoprazol (Prevacid®).
    • Grepový džus.

11. Induktory CYP3A4: Pacienti se také musí vyhýbat silným induktorům CYP3A4 a tyto léky nemuseli dostat do 1 týdne od vstupu do studie. Tyto zahrnují:

    • Antikonvulziva: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin
    • Antibiotika: rifabutin, rifapentin.
    • Rostlinné přípravky: Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum, hypericin).

12. Antikonvulziva indukující enzymy: Pacienti nemusí užívat antikonvulziva indukující enzymy a nemuseli tyto léky dostávat do 1 týdne od vstupu, protože tito pacienti mohou pociťovat různé dispozice k lékům. Mezi tyto léky patří:

    • Karbamazepin (Tegretol®)
    • Felbamát (Felbtol®)
    • fenobarbitol
    • Fenytoin (Dilantinl®)
    • Primidone (Mysoline®)
    • Oxkarbazepin (Trileptal®)

Kritéria vyloučení:

• Zubní rovnátka nebo protéza pouze v případě, že narušují radiologickou analýzu vaskulární anomálie.
• Současné závažné a/nebo nekontrolované onemocnění, které by mohlo ohrozit účast ve studii (např. nekontrolovaný diabetes, nekontrolovaná hypertenze, závažná infekce, závažná podvýživa, chronické onemocnění jater nebo ledvin, aktivní ulcerace horního GI traktu).
• Chronická léčba systémovými steroidy nebo jinými imunosupresivy. Pacienti s endokrinní deficiencí mohou v případě potřeby dostávat fyziologické nebo stresové dávky steroidů. Pacienti s diagnózou vaskulárního tumoru (KHE, TA) mohou být na odvykací dávce steroidů.
• Pacienti, kteří potřebují léky, které inhibují/indukují aktivitu enzymu CYP3A4 ke kontrole souběžných zdravotních stavů.
• Známá anamnéza séropozitivity HIV nebo známé imunodeficience. Testování není nutné, pokud není podezření na stav.
• Poškození gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci sirolimu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva). Žaludeční sonda nebo nazogastrická sonda je povolena.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s používáním účinné antikoncepční metody během období, kdy dostávají studovaný lék, a po dobu 3 měsíců poté. Abstinence je přijatelnou metodou kontroly porodnosti. Ženám ve fertilním věku bude proveden těhotenský test do 7 dnů před podáním sirolimu a musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru.
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitorem mTOR.
• Pacienti, kteří nechtějí nebo nejsou schopni dodržovat protokol, nebo kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti.
• Pacienti, kteří mají v současné době nekontrolovanou infekci, definovanou jako intravenózní antibiotika.