Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie von Sirolimus bei komplizierten Gefäßanomalien

Einschlusskriterien:

Die Aufnahme wird streng auf Kinder und junge Erwachsene mit Gefäßanomalien mit Komplikationen beschränkt, die eine systemische Therapie zur Kontrolle erfordern.

Diagnose: Alle Patienten müssen eine der folgenden vaskulären Anomalien aufweisen, die anhand klinischer, radiologischer und histologischer Kriterien bestimmt werden (wenn möglich):

• Kaposiforme Hämangioendotheliome mit Kasabach-Merritt-Phänomen
• Kaposiforme Hämangioendotheliome ohne Kasabach-Merritt-Phänomen
• Getuftetes Angiom mit Kasabach-Merritt-Phänomen
• Büscheliges Angiom ohne Kasabach-Merritt-Phänomen
• Kapillare lymphatisch-venöse Malformation (CLVM)
• Venöse lymphatische Malformation (VLM)
• Mikrozystische lymphatische Malformation (MLM)
• Multifokale Lymphangiomatose und Thrombozytopenie (MLT)/kutaneoviszerale Angiomatose und Thrombozytopenie (CAT)
• Kapillare lymphatische arterielle venöse Malformationen (CLAVM)
• PTEN-Überwucherungssyndrom mit Gefäßanomalie
• Lymphangiektasie-Syndrome

Wenn archiviertes Gewebe verfügbar ist, wird die histologische Diagnose vom Pathologielabor am Aufnahmeort bestätigt.

Komplikationen: Die Patienten müssen vaskuläre Anomalien haben, die das Potenzial haben, eine signifikante Morbidität zu verursachen. Zusätzlich zu der oben genannten Diagnose müssen eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllt sein:

• Koagulopathie
• Chronischer Schmerz
• Rezidivierende Zellulitis (> 3 Episoden/Jahr)
• Ulzeration
• Viszerale und/oder Knochenbeteiligung
• Herzfunktionsstörung

Alter: Die Patienten müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts zwischen 0 und 31 Jahre alt sein. Die Aufnahme umfasst Patienten beiderlei Geschlechts und aller ethnischen Gruppen.

Anforderungen an die Organfunktion:

Angemessene Leberfunktion definiert als:

• Gesamtbilirubin (Summe aus konjugiertem und nicht konjugiertem) ≤ 1,5 x ULN für das Alter und
• SGPT (ALT) <5 x ULN für das Alter und
• Serumalbumin > oder = 2 g/dl.

Fasten LDL und Cholesterin:

• Nüchternes LDL-Cholesterin von <160 mg/dL
• Patienten, die ein cholesterinsenkendes Arzneimittel einnehmen, müssen mindestens 4 Wochen lang ein einzelnes Medikament und eine stabile Dosis einnehmen

Angemessene Knochenmarkfunktion definiert als:

• Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) > oder = 1000/microL
• Hämoglobin > oder = 8,0 g/dl (kann Erythrozytentransfusionen erhalten)
• Thrombozytenzahl > oder = 50.000/microL (transfusionsunabhängig definiert als keine Thrombozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme)

Hinweis: Für Patienten mit Kasabach-Merritt-Phänomen besteht KEINE Thrombozytenanforderung

Angemessene Nierenfunktion definiert als:

• Serum-Kreatinin basierend auf dem Alter wie folgt:

• ≤ 5 Jahre maximales Serumkreatinin (mg/dl) von 0,8
• 6 < Alter ≤ 10 Jahre maximales Serumkreatinin (mg/dl) von 1,0
• 11 < Alter ≤ 15 Jahre maximales Serumkreatinin (mg/dl) von 1,2
• > 15 Jahre maximales Serumkreatinin (mg/dl) von 1,5

UND Cystatin C gleich oder kleiner als die obere Normgrenze für den Patienten. Wenn Cystatin C dieses Kriterium anfänglich nicht erfüllt, kann es wiederholt werden oder ein sensitiveres Screening durch nukleare GFR muss ≥ 70 ml/min sein.

• Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPC) < 0,3 g/l

Leistungsstatus: Karnofsky > oder = 50 (> 10 Jahre) und Lansky > oder = 50 für Patienten < oder = 10 Jahre

Anforderungen an die Vortherapie:

1. Patienten, die sich einer chirurgischen Resektion oder einem interventionellen radiologischen Verfahren zur Krankheitskontrolle unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nach der Operation/dem Verfahren alle Einschlusskriterien erfüllen
2. Operation: Mindestens 2 Wochen seit einer größeren Operation
3. Steroide: Patienten mit endokrinem Mangel dürfen bei Bedarf physiologische oder Belastungsdosen von Steroiden erhalten. Andere Patienten, wie z. B. Patienten mit Gefäßtumoren, müssen eine Entwöhnungsdosis von Steroiden erhalten (Steroidanwendung definiert als intravenöse oder orale Steroide, die länger als einen Tag erforderlich sind).
4. Myelosuppressive Chemotherapie: Darf nicht innerhalb von 4 Wochen nach Eintritt in diese Studie erhalten worden sein.
5. Hämatopoetische GFs: Mindestens 7 Tage seit Abschluss der Therapie mit einem GF, der die Anzahl oder Funktion von Blutplättchen, roten oder weißen Blutkörperchen unterstützt.
6. Biologikum (Antineoplastikum): Mindestens 14 Tage seit Abschluss der Therapie mit einem Biologikum. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte UE länger als 14 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von UE bekannt ist. Diese Patienten müssen im Einzelfall mit dem Studienleiter besprochen werden.
7. Patienten, bei denen kaposiforme Hämangioendotheliome oder getuftete Angiome diagnostiziert wurden, benötigen keine Auswaschphase vor der Aufnahme, müssen jedoch die Anwendung verbotener Begleitmedikationen bei der Aufnahme in die Studie gemäß den Richtlinien des Protokolls absetzen.
8. Prüfmedikamente: Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen kein nicht von der FDA zugelassenes Medikament erhalten haben.
9. XRT: > oder = 6 Monate von der beteiligten Feldbestrahlung bis zum Gefäßtumor.

10. CYP3A4-Inhibitoren: Die Patienten erhalten derzeit möglicherweise keine starken CYP3A4-Inhibitoren und haben diese Medikamente möglicherweise nicht innerhalb von 1 Woche nach der Aufnahme erhalten. (Siehe Anhang II). Diese schließen ein:

    • Makrolid-Antibiotika: Clarithromycin, Telithromycin, Erythromycin, Troleandomycin.
    • Magen-Darm-Prokinetika: Cisaprid, Metoclopramid.
    • Antimykotika: Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol (Dosen > 200 mg/Tag), Voriconazol, Clotrimazol
    • Calciumkanalblocker: Verapamil, Diltiazem, Nicardipin
    • Andere Medikamente: Rifampin, Bromocriptin, Cimetidin (Tagamet®), Danazol, Cyclosporin-Lösung zum Einnehmen, Lansoprazol (Prevacid®).
    • Grapefruitsaft.

11. CYP3A4-Induktoren: Die Patienten müssen auch starke CYP3A4-Induktoren vermeiden und dürfen diese Medikamente nicht innerhalb von 1 Woche nach der Aufnahme erhalten haben. Diese schließen ein:

    • Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin
    • Antibiotika: Rifabutin, Rifapentin.
    • Pflanzliche Zubereitungen: Johanniskraut (Hypericum perforatum, Hypericin).

12. Enzyminduzierende Antikonvulsiva: Die Patienten nehmen möglicherweise keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva ein und haben diese Medikamente möglicherweise nicht innerhalb von 1 Woche nach der Einreise erhalten, da bei diesen Patienten eine andere Arzneimitteldisposition auftreten kann. Zu diesen Medikamenten gehören:

    • Carbamazepin (Tegretol®)
    • Felbamat (Felbtol®)
    • Phenobarbitol
    • Phenytoin (Dilantin®)
    • Primidon (Mysoline®)
    • Oxcarbazepin (Trileptal®)

Ausschlusskriterien:

• Zahnspangen oder Prothesen nur dann, wenn sie die radiologische Analyse der Gefäßanomalie stören.
• Gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte medizinische Erkrankung, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnte (z. unkontrollierter Diabetes, unkontrollierter Bluthochdruck, schwere Infektion, schwere Unterernährung, chronische Leber- oder Nierenerkrankung, aktive Ulzerationen im oberen Gastrointestinaltrakt).
• Chronische Behandlung mit systemischen Steroiden oder einem anderen Immunsuppressivum. Patienten mit endokrinen Defiziten dürfen bei Bedarf physiologische oder Belastungsdosen von Steroiden erhalten. Patienten mit der Diagnose eines Gefäßtumors (KHE, TA) können eine Entwöhnungsdosis von Steroiden erhalten.
• Patienten, die Medikamente benötigen, die die CYP3A4-Enzymaktivität hemmen/induzieren, um gleichzeitig auftretende Erkrankungen zu kontrollieren.
• Bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität oder bekannter Immunschwäche. Ein Test ist nicht erforderlich, es sei denn, es besteht ein Verdacht auf eine Erkrankung.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Sirolimus erheblich verändern können (z. Geschwürerkrankung, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion). Eine Magensonde oder eine Magensonde ist erlaubt.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, während des Zeitraums, in dem sie das Studienmedikament erhalten, und für 3 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Abstinenz ist eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung. Frauen im gebärfähigen Alter werden innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung von Sirolimus einem Schwangerschaftstest unterzogen und müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Urin oder Serum haben.
• Patienten, die zuvor mit einem mTOR-Inhibitor behandelt wurden.
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können oder die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen.
• Patienten, die derzeit eine unkontrollierte Infektion haben, definiert als intravenös verabreichte Antibiotika.