Sirolimuusin turvallisuus- ja tehokkuustutkimus komplisoituneissa verisuonihäiriöissä

Sisällyttämiskriteerit:

Mukaan ottaminen rajoitetaan tiukasti lapsiin ja nuoriin aikuisiin, joilla on verisuonihäiriöitä ja komplikaatioita, jotka vaativat systeemistä hoitoa hallintaan.

Diagnoosi: Kaikilla potilailla on oltava jokin seuraavista verisuonihäiriöistä kliinisin, radiografisin ja histologisin perustein määritettynä (jos mahdollista):

• Kaposiformiset hemangioendotelioomat Kasabach-Merritt-ilmiön kanssa
• Kaposiformiset hemangioendotelioomat ilman Kasabach-Merritt-ilmiötä
• Tuftattu angiooma Kasabach-Merritt-ilmiön kanssa
• Tuftainen angiooma ilman Kasabach-Merritt-ilmiötä
• Kapillaarilymfaattis-laskimo epämuodostuma (CLVM)
• Laskimolymfaattinen epämuodostuma (VLM)
• Mikrokystinen lymfaattinen epämuodostuma (MLM)
• Multifokaalinen lymfangiomatoosi ja trombosytopenia (MLT)/kutaneoviskeraalinen angiomatoosi ja trombosytopenia (CAT)
• Kapillaarilymfaattisten valtimoiden laskimoepämuodostumat (CLAVM)
• PTEN-ylikasvuoireyhtymä, johon liittyy verisuonihäiriö
• Lymfangiektasia-oireyhtymät

Jos arkistoitua kudosta on saatavilla, histologinen diagnoosi vahvistaa ilmoittautumispaikan patologialaboratorio.

Komplikaatiot: Potilailla on oltava verisuonihäiriöitä, jotka voivat aiheuttaa merkittävää sairastuvuutta. Yllä olevan diagnoosin lisäksi yhden tai useamman seuraavista kriteereistä on täytyttävä:

• Koagulopatia
• Krooninen kipu
• Toistuva selluliitti (>3 jaksoa/vuosi)
• Haavaumat
• Viskeraalien ja/tai luun osallistuminen
• Sydämen toimintahäiriö

Ikä: Potilaiden tulee olla 0-31-vuotiaita tutkimukseen tulohetkellä. Ilmoittautumisessa on potilaita molemmista sukupuolista ja kaikista etnisistä ryhmistä.

Elinten toimintaa koskevat vaatimukset:

Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti:

• Kokonaisbilirubiini (konjugoidun ja konjugoimattoman summa) ≤1,5 ​​x ULN iän mukaan ja
• SGPT (ALT) <5 x ULN iän ja
• Seerumin albumiini > tai = 2 g/dl.

Paaston LDL ja kolesteroli:

• Paaston LDL-kolesteroli <160 mg/dl
• Kolesterolia alentavia aineita käyttävien potilaiden tulee käyttää yhtä lääkettä ja vakaa annos vähintään 4 viikon ajan

Riittävä luuytimen toiminta määritellään seuraavasti:

• Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > tai = 1000/mikroL
• Hemoglobiini > tai = 8,0 gm/dl (voi saada punasolusiirtoja)
• Verihiutaleiden määrä > tai = 50 000/mikroL (transfuusiosta riippumaton määritellään verihiutaleiden siirtoon 7 päivän aikana ennen ilmoittautumista)

Huomautus: Kasabach-Merritt-ilmiötä sairastaville potilaille EI vaadita verihiutaleita

Riittävä munuaisten toiminta määritellään seuraavasti:

• Seerumin kreatiniiniarvo iän perusteella seuraavasti:

• ≤ 5 vuoden iässä seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl) 0,8
• 6 < ikä ≤ 10 vuotta, seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl) 1,0
• 11 < ikä ≤ 15 vuotta, seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl) 1,2
• > 15-vuotiaiden seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl) on 1,5

JA kystatiini C on yhtä suuri tai pienempi kuin potilaan normaalin yläraja. Jos kystatiini C ei aluksi täytä tätä kriteeriä, se voidaan toistaa tai herkemmän tuman GFR-seulonnan on oltava ≥ 70 ml/min.

• Virtsan proteiini-kreatiniinisuhde (UPC) < 0,3 g/l

Suorituskykytila: Karnofsky > tai = 50 (>10-vuotias) ja Lansky > tai = 50 potilailla, jotka ovat < tai = 10-vuotiaita

Aikaisemmat terapiavaatimukset:

1. Potilaat, joille on tehty kirurginen resektio tai interventioradiologisia toimenpiteitä taudin hallintaan, ovat kelpoisia, jos he täyttävät kaikki sisällyttämiskriteerit leikkauksen/toimenpiteen jälkeen
2. Leikkaus: Vähintään 2 viikkoa suuresta leikkauksesta
3. Steroidit: Potilaat, joilla on hormonaalisia puutteita, voivat saada tarvittaessa fysiologisia tai stressiannoksia steroideja. Muiden potilaiden, kuten verisuonisyöpäpotilaiden, on saatava vieroitusannos steroideja (steroidien käyttö määritellään suonensisäisiksi tai suun kautta otetuiksi steroideiksi yli yhden päivän ajan).
4. Myelosuppressiivinen kemoterapia: Ei saa olla saanut 4 viikon sisällä tähän tutkimukseen osallistumisesta.
5. Hematopoieettiset GF:t: Vähintään 7 päivää hoidon päättymisestä GF:llä, joka tukee verihiutaleiden, puna- tai valkosolujen määrää tai toimintaa.
6. Biologinen (antineoplastinen aine): Vähintään 14 päivää biologisen aineen hoidon päättymisestä. Lääkkeillä, joiden tiedetään esiintyvän yli 14 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Näistä potilaista on keskusteltava tutkimusjohtajan kanssa tapauskohtaisesti.
7. Potilaat, joilla on diagnosoitu kaposiforminen hemangioendoteliooma tai tuftattu angiooma, eivät vaadi poistumisjaksoa ennen ilmoittautumista, mutta heidän on lopetettava kiellettyjen samanaikaisten lääkkeiden käyttö ilmoittautuessaan tutkimukseen protokollan ohjeiden mukaisesti.
8. Tutkimuslääkkeet: Potilaat eivät saa olla saaneet muita kuin FDA:n hyväksymiä lääkkeitä 4 viikon kuluessa.
9. XRT: > tai = 6 kuukautta asiaan liittyvästä kenttäsäteilystä verisuonikasvaimeen.

10. CYP3A4:n estäjät: Potilaat eivät ehkä saa tällä hetkellä vahvoja CYP3A4:n estäjiä eivätkä ehkä ole saaneet näitä lääkkeitä viikon kuluessa tulosta. (Katso liite II). Nämä sisältävät:

    • Makrolidiantibiootit: klaritromysiini, telitromysiini, erytromysiini, troleandomysiini.
    • Ruoansulatuskanavan prokineettiset aineet: sisapridi, metoklopramidi.
    • Sienilääkkeet: itrakonatsoli, ketokonatsoli, flukonatsoli (annokset > 200 mg/vrk), vorikonatsoli, klotrimatsoli
    • Kalsiumkanavasalpaajat: verapamiili, diltiatseemi, nikardipiini
    • Muut lääkkeet: rifampiini, bromokriptiini, simetidiini (Tagamet®), danatsoli, syklosporiinioraaliliuos, lansopratsoli (Prevacid®).
    • Greippimehu.

11. CYP3A4:n indusoijat: Potilaiden on myös vältettävä vahvoja CYP3A4-induktoreita, eivätkä he ole ehkä saaneet näitä lääkkeitä 1 viikon kuluessa tulosta. Nämä sisältävät:

    • Antikonvulsantit: karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini
    • Antibiootit: rifabutiini, rifapentiini.
    • Kasviperäiset valmisteet: mäkikuisma (Hypericum perforatum, hyperisine).

12. Entsyymejä indusoivat antikonvulsantit: Potilaat eivät ehkä käytä entsyymejä indusoivia kouristuslääkkeitä eivätkä ole ehkä saaneet näitä lääkkeitä viikon kuluessa tulosta, koska näillä potilailla saattaa olla erilainen lääkkeiden jakautuminen. Näitä lääkkeitä ovat:

    • Karbamatsepiini (Tegretol®)
    • Felbamaatti (Felbtol®)
    • Fenobarbitoli
    • Fenytoiini (Dilantinl®)
    • Primidoni (Mysoline®)
    • Okskarbatsepiini (Trileptal®)

Poissulkemiskriteerit:

• Hammastuki tai proteesi vain, jos se häiritsee verisuonipoikkeaman radiologista analyysiä.
• Samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon lääketieteellinen sairaus, joka voi vaarantaa osallistumisen tutkimukseen (esim. hallitsematon diabetes, hallitsematon verenpainetauti, vakava infektio, vakava aliravitsemus, krooninen maksa- tai munuaissairaus, aktiivinen ylemmän ruoansulatuskanavan haavauma).
• Krooninen hoito systeemisillä steroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla. Potilaat, joilla on hormonaalisia puutteita, voivat saada tarvittaessa fysiologisia tai stressiannoksia steroideja. Potilaat, joilla on diagnosoitu vaskulaarinen kasvain (KHE, TA), voivat saada vieroitusannoksen steroideja.
• Potilaat, jotka tarvitsevat lääkkeitä, jotka estävät/indusoivat CYP3A4-entsyymiaktiivisuutta samanaikaisten sairauksien hallitsemiseksi.
• Tunnettu HIV-seropositiivisuus tai tunnettu immuunipuutos. Testausta ei vaadita, ellei tilaa epäillä.
• Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa sirolimuusin imeytymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio). Mahaletku tai nenämahaletku on sallittu.
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• Lisääntymiskykyiset urokset tai naaraat eivät saa osallistua, elleivät he ole suostuneet käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuslääkkeen saamisen aikana ja 3 kuukauden ajan sen jälkeen. Raittius on hyväksyttävä ehkäisymenetelmä. Hedelmällisessä iässä oleville naisille tehdään raskaustesti 7 päivän sisällä ennen sirolimuusin antoa, ja heillä on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa mTOR-estäjillä.
• Potilaat, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan tutkimussuunnitelmaa tai jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia.
• Potilaat, joilla on tällä hetkellä hallitsematon infektio, joka määritellään suonensisäisiä antibiootteja saaviksi.