Studio sulla sicurezza e l'efficacia di Sirolimus nelle anomalie vascolari complicate

Criterio di inclusione:

L'inclusione sarà strettamente limitata a bambini e giovani adulti con anomalie vascolari con complicanze che richiedono una terapia sistemica per il controllo.

Diagnosi: tutti i pazienti devono presentare una delle seguenti anomalie vascolari determinate da criteri clinici, radiografici e istologici (quando possibile):

• Emangioendoteliomi kaposiformi con fenomeno di Kasabach-Merritt
• Emangioendoteliomi kaposiformi senza fenomeno di Kasabach-Merritt
• Angioma trapuntato con fenomeno di Kasabach-Merritt
• Angioma trapuntato senza fenomeno di Kasabach-Merritt
• Malformazione linfatico-venosa capillare (CLVM)
• Malformazione linfatica venosa (VLM)
• Malformazione linfatica microcistica (MLM)
• Linfangiomatosi multifocale e trombocitopenia (MLT)/Angiomatosi cutanea e trombocitopenia (CAT)
• Malformazioni venose arteriose linfatiche capillari (CLAVM)
• Sindrome da crescita eccessiva di PTEN con anomalia vascolare
• Sindromi linfangectasia

Se il tessuto archiviato è disponibile, la diagnosi istologica sarà confermata dal laboratorio di patologia presso il sito di arruolamento.

Complicanze: i pazienti devono avere anomalie vascolari potenzialmente in grado di causare una morbilità significativa. Oltre alla diagnosi di cui sopra, devono essere soddisfatti uno o più dei seguenti criteri:

• Coagulopatia
• Dolore cronico
• Cellulite ricorrente (>3 episodi/anno)
• Ulcerazione
• Coinvolgimento viscerale e/o osseo
• Disfunzione cardiaca

Età: i pazienti devono avere un'età compresa tra 0 e 31 anni al momento dell'ingresso nello studio. L'arruolamento include pazienti di entrambi i sessi e di tutti i gruppi etnici.

Requisiti per la funzione degli organi:

Adeguata funzionalità epatica definita come:

• Bilirubina totale (somma di coniugata e non coniugata) ≤1,5 ​​x ULN per età e
• SGPT (ALT) <5 x ULN per età e
• Albumina sierica > o = 2 g/dL.

LDL e colesterolo a digiuno:

• Colesterolo LDL a digiuno <160 mg/dL
• I pazienti che assumono un agente ipocolesterolemizzante devono assumere un singolo farmaco e una dose stabile per almeno 4 settimane

Adeguata funzione del midollo osseo definita come:

• Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) > o = 1000/microL
• Emoglobina > o = 8,0 gm/dL (può ricevere trasfusioni di globuli rossi)
• Conta piastrinica > o = 50.000/microL (indipendente dalla trasfusione definita come non ricevere una trasfusione piastrinica entro un periodo di 7 giorni prima dell'arruolamento)

Nota: NON è richiesto alcun numero di piastrine per i pazienti con fenomeno di Kasabach-Merritt

Funzionalità renale adeguata Definita come:

• Una creatinina sierica basata sull'età come segue:

• ≤ 5 anni di età, creatinina sierica massima (mg/dL) di 0,8
• 6 < età ≤ 10 anni di età massima creatinina sierica (mg/dL) di 1,0
• 11 < età ≤ 15 anni di età creatinina sierica massima (mg/dL) di 1,2
• > 15 anni di età, creatinina sierica massima (mg/dL) di 1,5

E cistatina C uguale o inferiore al limite superiore della norma per il paziente. Se inizialmente la cistatina C non soddisfa questo criterio, può essere ripetuta o deve essere eseguito uno screening più sensibile mediante GFR nucleare ≥ 70 ml/min.

• Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPC) < 0,3 g/l

Performance Status: Karnofsky > o = 50 (>10 anni) e Lansky > o = 50 per pazienti < o = 10 anni

Requisiti terapeutici precedenti:

1. I pazienti che sono stati sottoposti a resezione chirurgica o a procedure di radiologia interventistica per il controllo della malattia sono idonei se soddisfano tutti i criteri di inclusione dopo intervento chirurgico/procedura
2. Chirurgia: almeno 2 settimane da quando ha subito un intervento chirurgico importante
3. Steroidi: i pazienti con deficit endocrini possono ricevere dosi fisiologiche o di stress di steroidi, se necessario. Altri pazienti, come i pazienti con tumore vascolare, devono assumere una dose di steroidi per lo svezzamento (uso di steroidi definito come steroidi per via endovenosa o orale necessari per più di un giorno).
4. Chemioterapia mielosoppressiva: non deve aver ricevuto entro 4 settimane dall'ingresso in questo studio.
5. GF ematopoietici: almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un GF che supporta il numero o la funzione delle piastrine, dei globuli rossi o bianchi.
6. Biologico (agente antineoplastico): Almeno 14 giorni dal completamento della terapia con un agente biologico. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 14 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. Questi pazienti devono essere discussi caso per caso con la Cattedra di studio.
7. I pazienti con diagnosi di emangioendotelioma kaposiforme o angiomi trapuntati non richiederanno un periodo di washout prima dell'arruolamento, ma dovranno interrompere l'uso di farmaci concomitanti proibiti al momento dell'arruolamento nello studio seguendo le linee guida del protocollo.
8. Farmaci sperimentali: i pazienti non devono aver ricevuto alcun farmaco non approvato dalla FDA entro 4 settimane.
9. XRT: > o = 6 mesi dalla radiazione del campo coinvolto al tumore vascolare.

10. Inibitori del CYP3A4: i pazienti potrebbero non ricevere attualmente forti inibitori del CYP3A4 e potrebbero non aver ricevuto questi farmaci entro 1 settimana dall'ingresso. (Vedi Appendice II). Questi includono:

    • Antibiotici macrolidi: claritromicina, telitromicina, eritromicina, troleandomicina.
    • Agenti procinetici gastrointestinali: cisapride, metoclopramide.
    • Antimicotici: itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo (dosi > 200 mg/die), voriconazolo, clotrimazolo
    • Calcio-antagonisti: verapamil, diltiazem, nicardipina
    • Altri farmaci: rifampicina, bromocriptina, cimetidina (Tagamet®), danazolo, ciclosporina soluzione orale, lansoprazolo (Prevacid®).
    • Succo di pompelmo.

11. Induttori del CYP3A4: i pazienti devono anche evitare forti induttori del CYP3A4 e potrebbero non aver ricevuto questi farmaci entro 1 settimana dall'ingresso. Questi includono:

    • Anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina
    • Antibiotici: rifabutina, rifapentina.
    • Preparati erboristici: Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum, ipericina).

12. Anticonvulsivanti induttori enzimatici: i pazienti potrebbero non assumere anticonvulsivanti induttori enzimatici e potrebbero non aver ricevuto questi farmaci entro 1 settimana dall'ingresso, poiché questi pazienti potrebbero sperimentare una diversa disposizione del farmaco. Questi farmaci includono:

    • Carbamazepina (Tegretol®)
    • Felbamato (Felbtol®)
    • Fenobarbitolo
    • Fenitoina (Dilantinl®)
    • Primidone (Mysoline®)
    • Oxcarbazepina (Trileptal®)

Criteri di esclusione:

• Apparecchi ortodontici o protesi solo se interferiscono con l'analisi radiologica dell'anomalia vascolare.
• Malattie mediche concomitanti gravi e/o non controllate che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio (ad es. diabete non controllato, ipertensione non controllata, infezione grave, malnutrizione grave, malattia epatica o renale cronica, ulcerazione attiva del tratto gastrointestinale superiore).
• Trattamento cronico con steroidi sistemici o un altro agente immunosoppressore. I pazienti con deficit endocrini possono ricevere dosi fisiologiche o di stress di steroidi, se necessario. I pazienti con diagnosi di tumore vascolare (KHE, TA) possono assumere una dose di steroidi per lo svezzamento.
• Pazienti che richiedono farmaci che inibiscono/inducono l'attività dell'enzima CYP3A4 per controllare condizioni mediche concomitanti.
• Storia nota di sieropositività HIV o immunodeficienza nota. Il test non è richiesto a meno che non si sospetti una condizione.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di sirolimus (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue). È consentito un sondino gastrico o nasogastrico.
• Donne in gravidanza o che allattano.
• Uomini o donne con potenziale riproduttivo non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il periodo in cui ricevono il farmaco oggetto dello studio e per i 3 mesi successivi. L'astinenza è un metodo accettabile di controllo delle nascite. Le donne in età fertile verranno sottoposte a un test di gravidanza entro 7 giorni prima della somministrazione di sirolimus e devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo.
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di mTOR.
• Pazienti che non vogliono o non sono in grado di rispettare il protocollo o che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.
• Pazienti che attualmente hanno un'infezione incontrollata, definita come ricevere antibiotici per via endovenosa.