生物疗法、Sargramostim 和异维甲酸治疗复发或难治性神经母细胞瘤患者
2019年10月4日 更新者：Children's Oncology Group
Hu14.18-IL2 免疫细胞因子 + GM-CSF 和异维甲酸在复发或难治性神经母细胞瘤患者中的可行性/II 期研究
该 II 期试验正在研究 hu14.18-interleukin-2
(IL2) 融合蛋白与 sargramostim 和异维甲酸一起用于治疗复发性或难治性神经母细胞瘤患者时起作用。
生物治疗，如hu14.18-IL2
融合蛋白和 sargramostim 以不同的方式刺激免疫系统并阻止肿瘤细胞生长。
化疗中使用的药物，如异维甲酸，以不同的方式阻止肿瘤细胞的生长，要么杀死细胞，要么阻止它们分裂。
给予 hu14.18-IL2
融合蛋白与沙格司亭和异维A酸一起可以杀死更多的肿瘤细胞。
研究概览
详细说明
主要目标：
I. 评估 sargramostim (GM-CSF) 和异维甲酸与 hu14.18-IL-2 联合给药的安全性和耐受性 (hu14.18-IL2 融合蛋白），作为未来 III 期研究可行性的测试。
二。 评估hu14.18-IL2的抗肿瘤活性 与 GM-CSF 和异维甲酸联合给予复发性或难治性神经母细胞瘤患者，其疾病可通过标准影像学标准（第 1 层）测量。
三、 评估hu14.18-IL2的抗肿瘤活性 与 GM-CSF 和异维甲酸联合用于复发性或难治性神经母细胞瘤患者，只能通过间碘苄基胍 I 123 (MIBG) 闪烁显像和/或骨髓组织学（第 2 层）进行评估。
次要目标：
I. 通过骨髓和 MIBG 闪烁显像的半定量评估来描述第 2 层患者的疾病负担，并确定较低的疾病负担与对 hu14.18-IL2 的反应之间是否存在关联。
二。 评估满足完全反应 (CR) 标准的患者的反应分子参数（逆转录酶 (RT) 聚合酶链反应 (PCR)）。
三、 评估 hu14.18-IL2 在体内诱导的免疫激活。 四、 确定抗 hu14.18-IL2 的诱导 通过用 hu14.18-IL2 处理抗体。
V. 测试肿瘤反应与免疫激活和抗 hu14.18-IL2 之间的关联 活性，以及毒性与免疫激活和抗 hu14.18-IL2 之间的测量 活动。
大纲：这是一项多中心研究。 根据可测量的疾病对患者进行分层（可通过标准放射学标准 [stratum-1] 测量的疾病与仅可通过间碘苄基胍 I 123 (MIBG) 和/或骨髓组织学 [stratum-2] 评估的疾病）。
患者在第 1-2 天和第 8-14 天皮下（SC [首选]）或静脉注射 sargramostim 2 小时以上，hu14.18-IL2 融合蛋白 IV 在第 4-6 天超过 4 小时，在第 11-24 天每天两次口服异维甲酸 (PO)。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复治疗 4-10 个疗程。 在第 4 个疗程后达到稳定疾病 (SD) 的第 1 层患者将从方案治疗中移除。 在第 4 个疗程后达到 SD 的第 2 层患者接受 2 个额外的研究治疗疗程。 患者可能会定期进行血液和骨髓样本采集以进行相关研究。
完成研究治疗后，患者每 3 个月接受一次随访，持续 1 年，每 6 个月一次，持续 2 年，然后每年一次，持续 2 年。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
52
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Alberta
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Calgary、Alberta、加拿大、T3B 6A8
- Alberta Children's Hospital
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British Columbia
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Vancouver、British Columbia、加拿大、V6H 3V4
- British Columbia Children's Hospital
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Ontario
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Toronto、Ontario、加拿大、M5G 1X8
- Hospital for Sick Children
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Quebec
-
Montreal、Quebec、加拿大、H3H 1P3
- The Montreal Children's Hospital of the MUHC
-
Montreal、Quebec、加拿大、H3T 1C5
- Hospital Sainte-Justine
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35294
- University of Alabama at Birmingham
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Arkansas
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Little Rock、Arkansas、美国、72205
- University of Arkansas for Medical Sciences
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California
-
Arcadia、California、美国、91006-3776
- Children's Oncology Group
-
Loma Linda、California、美国、92354
- Loma Linda University Medical Center
-
Los Angeles、California、美国、90027
- Children's Hospital Los Angeles
-
Madera、California、美国、93636-8762
- Children's Hospital Central California
-
Orange、California、美国、92868-3874
- Childrens Hospital of Orange County
-
San Diego、California、美国、92123
- Rady Children's Hospital - San Diego
-
San Francisco、California、美国、94143
- University of California San Francisco Medical Center-Parnassus
-
-
Colorado
-
Aurora、Colorado、美国、80045
- Children's Hospital Colorado
-
Denver、Colorado、美国、80218
- Rocky Mountain Hospital for Children-Presbyterian Saint Luke's Medical Center
-
-
Connecticut
-
Hartford、Connecticut、美国、06106
- Connecticut Children's Medical Center
-
-
District of Columbia
-
Washington、District of Columbia、美国、20010
- Children's National Medical Center
-
-
Florida
-
Fort Myers、Florida、美国、33901
- Lee Memorial Health System
-
Jacksonville、Florida、美国、32207-8426
- Nemours Children's Clinic - Jacksonville
-
Miami、Florida、美国、33155
- Miami Children's Hospital
-
Orlando、Florida、美国、32803
- Florida Hospital
-
Saint Petersburg、Florida、美国、33701
- All Children's Hospital
-
-
Georgia
-
Atlanta、Georgia、美国、30322
- Children's Healthcare of Atlanta - Egleston
-
-
Hawaii
-
Honolulu、Hawaii、美国、96813
- University of Hawaii
-
-
Illinois
-
Chicago、Illinois、美国、60637-1470
- University of Chicago Comprehensive Cancer Center
-
Chicago、Illinois、美国、60612
- University of Illinois
-
Springfield、Illinois、美国、62702
- Southern Illinois University
-
-
Indiana
-
Indianapolis、Indiana、美国、46202
- Riley Hospital for Children
-
-
Iowa
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Des Moines、Iowa、美国、50309
- Raymond Blank Children's Hospital
-
-
Kentucky
-
Lexington、Kentucky、美国、40536
- University of Kentucky
-
Louisville、Kentucky、美国、40202
- Kosair Children's Hospital
-
-
Louisiana
-
New Orleans、Louisiana、美国、70112
- Tulane University Health Sciences Center
-
New Orleans、Louisiana、美国、70118
- Children's Hospital-Main Campus
-
-
Maryland
-
Baltimore、Maryland、美国、21215
- Sinai Hospital of Baltimore
-
-
Massachusetts
-
Boston、Massachusetts、美国、02115
- Dana-Farber Cancer Institute
-
-
Michigan
-
Kalamazoo、Michigan、美国、49007
- Bronson Methodist Hospital
-
Kalamazoo、Michigan、美国、49008
- Kalamazoo Center for Medical Studies
-
-
Minnesota
-
Minneapolis、Minnesota、美国、55404
- Children's Hospitals and Clinics of Minnesota - Minneapolis
-
Rochester、Minnesota、美国、55905
- Mayo Clinic
-
-
Missouri
-
Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University School of Medicine
-
Saint Louis、Missouri、美国、63104
- Cardinal Glennon Children's Medical Center
-
-
New Jersey
-
Morristown、New Jersey、美国、07962
- Morristown Memorial Hospital
-
Summit、New Jersey、美国、07902
- Overlook Hospital
-
-
New Mexico
-
Albuquerque、New Mexico、美国、87106
- University of New Mexico Cancer Center
-
-
New York
-
Buffalo、New York、美国、14263
- Roswell Park Cancer Institute
-
New York、New York、美国、10032
- Columbia University Medical Center
-
Syracuse、New York、美国、13210
- State University of New York Upstate Medical University
-
Valhalla、New York、美国、10595
- New York Medical College
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill、North Carolina、美国、27599
- University of North Carolina
-
Charlotte、North Carolina、美国、28203
- Carolinas Medical Center
-
Charlotte、North Carolina、美国、28204
- Presbyterian Hospital
-
Durham、North Carolina、美国、27710
- Duke University Medical Center
-
-
Ohio
-
Akron、Ohio、美国、44308
- Children's Hospital Medical Center of Akron
-
Cincinnati、Ohio、美国、45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
Cleveland、Ohio、美国、44195
- Cleveland Clinic Foundation
-
Cleveland、Ohio、美国、44106
- Rainbow Babies and Childrens Hospital
-
Dayton、Ohio、美国、45404
- The Children's Medical Center of Dayton
-
Toledo、Ohio、美国、43606
- The Toledo Hospital/Toledo Children's Hospital
-
-
Oklahoma
-
Oklahoma City、Oklahoma、美国、73104
- University of Oklahoma Health Sciences Center
-
Tulsa、Oklahoma、美国、74136
- Natalie W Bryant Cancer Center
-
-
Oregon
-
Portland、Oregon、美国、97239
- Oregon Health and Science University
-
-
Pennsylvania
-
Bethlehem、Pennsylvania、美国、18017
- Lehigh Valley Hospital - Muhlenberg
-
Hershey、Pennsylvania、美国、17033
- Penn State Hershey Children's Hospital
-
Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
-
South Dakota
-
Sioux Falls、South Dakota、美国、57117-5134
- Sanford USD Medical Center - Sioux Falls
-
-
Tennessee
-
Memphis、Tennessee、美国、38105
- St. Jude Children's Research Hospital
-
Nashville、Tennessee、美国、37232
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
-
-
Texas
-
Dallas、Texas、美国、75230
- Medical City Dallas Hospital
-
Fort Worth、Texas、美国、76104
- Cook Children's Medical Center
-
-
Utah
-
Salt Lake City、Utah、美国、84113
- Primary Children's Medical Center
-
-
Virginia
-
Norfolk、Virginia、美国、23507
- Childrens Hospital-King's Daughters
-
Richmond、Virginia、美国、23298
- Virginia Commonwealth University
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98105
- Seattle Children's Hospital
-
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Wisconsin
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Green Bay、Wisconsin、美国、54301
- Saint Vincent Hospital
-
Madison、Wisconsin、美国、53792
- University of Wisconsin Hospital and Clinics
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
1年 至 30年 (孩子、成人)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 靶肿瘤仅限于神经母细胞瘤；患者必须在初步诊断时已经对神经母细胞瘤进行了组织学验证和/或在骨髓中证实了肿瘤细胞伴尿儿茶酚胺升高
- 患者必须患有耐药性/难治性或复发性神经母细胞瘤
必须在参加研究前 3 周（21 天）内获得用于骨髓肿瘤细胞数量组织学分析的肿瘤成像和骨髓评估，并且患者必须具有以下条件之一：
- 磁共振成像 (MRI)、计算机断层扫描 (CT) 扫描或 X 射线可测量的肿瘤，定义为至少一维最小 20 毫米；可测量的定义为至少一个维度至少为 20 毫米；对于处于第一反应状态的患者（即那些在一线治疗后肿瘤部位持续存在但从未复发的患者），病灶或骨髓的活检必须在治疗完成后证明有活力的神经母细胞瘤；如果病变受到辐射，则活检必须在辐射完成后至少 4 周进行
- 间碘苄基胍 I 123 (MIBG) 扫描至少有一个位点呈阳性摄取；对于第一反应的患者，部位活组织检查必须证明有活力的肿瘤；如果病变受到辐射，则必须在辐射完成后至少 4 周内进行活检
- 在一个骨髓样本的双侧抽吸和/或活组织检查的常规形态学（不是仅通过神经元特异性烯醇化酶 (NSE) 染色）观察到的具有肿瘤细胞的骨髓
- 患者的体能状态必须为 0、1 或 2；使用 Karnofsky >= 50% 用于患者 > 16 岁和 Lansky >= 50 用于患者 =< 16 岁
- 患者的预期寿命必须≥ 8 周
- 在进入本研究之前，患者必须已从所有先前化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全康复
- 骨髓抑制化疗：不得在进入本研究后 3 周内接受过（如果之前使用亚硝基脲，则为 4 周）。
- 生物制剂（抗肿瘤药物）：非骨髓抑制生物制剂治疗完成后至少 7 天；对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药剂，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后；有关这些药物半衰期的信息，请参阅以下链接中提供的表格：https://members.childrensoncologygroup.org/_files/disc/dvl/Half-lifetableforeligibility.pdf
- 外照射放射治疗 (XRT)：>= 2 周用于局部姑息性 XRT（小端口）； >= 6 个月必须已经过去，如果先前的颅脊髓 XRT 或如果 >= 50% 的骨盆辐射; >= 6 周必须已经过去，如果其他实质性骨髓 (BM) 辐射
- 自体干细胞移植 (ASCT)：清髓治疗后自体干细胞输注 > 56 天后患者符合条件；接受自体干细胞输注以支持非清髓性治疗（包括作为单一药物给予的 131I-MIBG）的患者只要符合血液学和其他器官功能的资格标准，随时都符合资格；接受同种异体干细胞移植的患者被排除在外
- 放射性碘 (131 I) MIBG 治疗：患者在接受 131 I-MIBG 治疗 > 6 周后符合条件
- 先前治疗的研究特定限制：先前接受过体内抗 GD2 单克隆抗体用于生物治疗或肿瘤成像的受试者符合资格，除非他们在接受先前抗二唾液酸神经节苷脂 (GD2) 治疗时出现疾病进展或严重过敏反应;接受过自体骨髓输注或自体干细胞输注的受试者，使用与珠子连接的单克隆抗体来清除标本，但没有其他形式的抗 GD2 单克隆抗体，符合条件
- 生长因子：不得在进入本研究后 1 周内收到
- 类固醇：需要或可能需要皮质类固醇或其他免疫抑制药物治疗并发疾病（与神经母细胞瘤或其治疗相关或独立的任何其他重大医学问题）但暂定接受本研究治疗的患者不符合资格；唯一的例外是已知患者需要 2 mg/kg 或更少的氢化可的松（或等效剂量的替代皮质类固醇）作为输血前用药以避免过敏性输血反应
- 外周绝对吞噬细胞计数（APC=中性粒细胞+单核细胞）>=1000/uL
- 血小板计数 ≥ 20,000/μL*
- 血红蛋白 ≥ 8 g/dL*
- 如果已知患者有骨髓累及肿瘤的病史，则允许输血满足这些血小板和血红蛋白标准；血小板计数 < 20,000/uL 且难以接受血小板输注的患者不符合本研究的条件；需要输注血小板或红细胞 (RBC) 以满足资格标准的患者将无法评估血液学毒性
肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) >= 70 mL/min 或基于年龄/性别的血清肌酐如下：
- 0.4 mg/dL（1 个月至 < 6 个月大）
- 0.5 mg/dL（6 个月至 < 1 岁）
- 0.6 毫克/分升（1 至 < 2 岁）
- 0.8 mg/dL（2 至 < 6 岁）
- 1.0 mg/dL（6 至 < 10 岁）
- 1.2 毫克/分升（10 至 < 13 岁）
- 1.5 mg/dL（男性）或 1.4 mg/dL（女性）（13 至 < 16 岁）
- 1.7 mg/dL（男性）或 1.4 mg/dL（女性）（≥ 16 岁）
- 总胆红素 =< 正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
- 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)（谷丙转氨酶 [ALT]）=< 5 x 年龄正常值上限 (ULN)
- 超声心动图显示缩短分数 >= 27%
- 通过门控放射性核素研究，射血分数 >= 55%（白细胞介素 2 [IL2] 与毛细血管渗漏有关，并且在高剂量下会导致肺水肿）
- 校正后的 QT (QTC) 间期 < 450 毫秒
- 由于 IL2 相关血管渗漏和肺水肿的风险，患者必须具有正常的呼吸功能；这被定义为没有休息时呼吸困难的证据，没有运动不耐受，并且在室内空气中脉搏血氧饱和度 > 94%；如果进行肺功能测试 (PFT)，第一秒用力呼气容积 (FEV1)/用力肺活量 (FVC) 必须大于 60%
- 有中枢神经系统 (CNS) 病史的患者在入组时必须没有 CNS 疾病的临床或放射学证据； （目前未知hu14.18-IL2是否 穿透血脑屏障以提供有效的中枢神经系统治疗）
- 如果服用抗惊厥药且控制良好，则患有癫痫症的患者可以入组
- CNS 毒性 =< 2 级
排除标准：
- 有生育能力的女性妊娠试验必须呈阴性
- 有生育能力的患者必须同意使用有效的节育方法（因为已知异维甲酸具有致畸作用）
- 哺乳期女性患者必须同意停止母乳喂养
- 有充血性心力衰竭或不受控制的心律失常症状的患者不符合资格
- 由于 IL2 与毛细血管渗漏相关而出现有症状的胸腔积液或腹水（需要持续或间歇性引流）的患者不符合条件
- 由于与 IL2 相关的毛细血管渗漏，过去 2 周内进行过大手术（即剖腹手术或开胸手术）的患者不符合条件
- 由于 IL2 的免疫激活作用而进行器官移植（包括骨髓或干细胞）的患者不符合资格；接受过自体骨髓或干细胞再输注的患者符合条件
- 排除既往有肺损伤相关呼吸机支持病史（肺损伤如肺炎、出血性肺炎、毛细血管渗漏）的患者
- 患有严重并发疾病（任何其他与癌症或其治疗无关的持续严重医疗问题）的患者，这些疾病未被详细排除标准涵盖，并且预计会干扰 hu14.18-IL2 的作用或显着增加严重程度从 hu14.18-IL2 治疗中经历的毒性不符合条件
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：通过标准放射学标准测量的疾病
治疗（hu14.18-白细胞介素
2(IL2) 融合蛋白和异维A酸)。
患者在第 1-2 天和第 8-14 天接受 sargramostim（SC [首选]）或静脉注射超过 2 小时，hu14.18-IL2
第 4-6 天超过 4 小时的融合蛋白 IV，第 11-24 天每天两次口服异维A酸。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复治疗 4-10 个疗程。
在第 4 个疗程后达到稳定疾病 (SD) 的第 1 层患者将从方案治疗中移除。
在第 4 个疗程后达到 SD 的第 2 层患者接受 2 个额外的研究治疗疗程。
患者可能会定期进行血液和骨髓样本采集以进行相关研究。
|
相关研究
鉴于SC
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
|
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实验性的：只能通过 I-MIBG 或 BM 组织学评估的疾病
治疗（hu14.18-白细胞介素
2(IL2) 融合蛋白和异维A酸)。
患者在第 1-2 天和第 8-14 天接受 sargramostim（SC [首选]）或静脉注射超过 2 小时，hu14.18-IL2
第 4-6 天超过 4 小时的融合蛋白 IV，第 11-24 天每天两次口服异维A酸。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复治疗 4-10 个疗程。
在第 4 个疗程后达到稳定疾病 (SD) 的第 1 层患者将从方案治疗中移除。
在第 4 个疗程后达到 SD 的第 2 层患者接受 2 个额外的研究治疗疗程。
患者可能会定期进行血液和骨髓样本采集以进行相关研究。
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相关研究
鉴于SC
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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具有不可接受的剂量限制毒性 (DLT) 的患者人数
大体时间：多达 10 门课程
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使用两阶段停止规则测试耐受性并监测过多不可接受的 DLT 的发生：（第 1 阶段）招募 10 名患者。
如果在第一个治疗周期内超过 1 人经历至少一次不可接受的 DLT，则该方案将被认为具有不可接受的毒性，并且将暂时关闭应计，以审查所有相关数据并考虑修改方案以提高安全性。
如果在第一个治疗周期中有 1 名或没有患者出现不可接受的 DLT，则继续。
（第 2 阶段）再招募 20 名患者。
如果 7 或更多在第一个治疗周期中经历至少一个不可接受的 DLT，则暂时关闭研究以进行可能的剂量安全修改。
如果 6 个或更少的人在第一个治疗周期中出现不可接受的 DLT，则可以合理地假设联合治疗是安全的。
|
多达 10 门课程
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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本研究使用修订后的实体瘤反应评估标准 (RECIST) 提出的新国际标准评估总体反应
大体时间：每两个周期（每个周期持续28天）
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最佳总体反应为完全反应 (CR)-[所有目标病变消失和任何其他可测量疾病消失]，非常好的部分反应 (VGPR)-[CT 疾病测量值降低 >90%] 的患者数量/MRI 病变，将疾病测量作为参考，以确认研究开始时可测量的疾病。
非靶标 CT/MRI 病灶尺寸稳定至较小]，或部分反应 (PR)- [>= 疾病测量减少 30%，将疾病测量作为参考，以确认研究开始时可测量的疾病。
非目标 CT/MRI 病灶稳定至较小]，并维持反应。
受试者对治疗的反应可能直到几个月的治疗后才会发生。
为了防止偏差，为确定最佳总体反应而评估受试者反应的最长持续时间/治疗是在完成最多 10 个疗程之后。
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每两个周期（每个周期持续28天）
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Suzanne Shusterman, MD、Children's Oncology Group
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2011年9月1日
初级完成 (实际的)
2013年12月31日
研究完成 (实际的)
2019年9月30日
研究注册日期
首次提交
2011年4月12日
首先提交符合 QC 标准的
2011年4月12日
首次发布 (估计)
2011年4月13日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2019年10月21日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2019年10月4日
最后验证
2019年10月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- ANBL1021
- U10CA098543 (美国 NIH 拨款/合同)
- NCI-2011-02672 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- CDR0000698589 (其他标识符：Clinical Trials.gov)
- COG-ANBL1021 (其他标识符：Children's Oncology Group)
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.