Thérapie biologique, sargramostim et isotrétinoïne dans le traitement des patients atteints d'un neuroblastome récidivant ou réfractaire

Critère d'intégration:

• La tumeur cible est limitée au neuroblastome ; les patients doivent avoir eu une vérification histologique du neuroblastome et/ou une démonstration de cellules tumorales dans la moelle osseuse avec une augmentation des catécholamines urinaires au moment du diagnostic initial
• Les patients doivent avoir un neuroblastome résistant/réfractaire ou récurrent

• L'imagerie tumorale et l'évaluation de la moelle osseuse pour l'analyse histologique de la quantité de cellules tumorales de la moelle doivent être obtenues dans les 3 semaines (21 jours) avant l'inscription à l'étude et les patients doivent avoir l'un des éléments suivants :

  • Tumeur mesurable à l'imagerie par résonance magnétique (IRM), à la tomodensitométrie (TDM) ou à la radiographie définie comme un minimum de 20 mm dans au moins une dimension ; mesurable est défini comme un minimum de 20 mm dans au moins une dimension ; pour les patients qui sont en première réponse (c'est-à-dire les patients présentant des sites tumoraux persistants après un traitement de première ligne, mais qui n'ont jamais rechuté), une biopsie d'une lésion ou de la moelle osseuse doit démontrer un neuroblastome viable après la fin du traitement ; si la lésion a été irradiée, la biopsie doit être effectuée au moins 4 semaines après la fin de l'irradiation
  • Analyse de méta iodo benzyl guanidine I 123 (MIBG) avec absorption positive sur au moins un site ; pour les patients en première réponse, une biopsie du site doit mettre en évidence une tumeur viable ; si la lésion a été irradiée, une biopsie doit être effectuée au moins 4 semaines après la fin de l'irradiation
  • Moelle osseuse avec cellules tumorales observées sur la morphologie de routine (pas par coloration à l'énolase spécifique des neurones (NSE) uniquement) d'aspiration bilatérale et/ou de biopsie sur un échantillon de moelle osseuse
• Les patients doivent avoir un statut de performance de 0, 1 ou 2 ; utiliser Karnofsky >= 50% pour les patients > 16 ans et Lansky >= 50 pour les patients =< 16 ans
• Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 8 semaines
• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant d'entrer dans cette étude
• Chimiothérapie myélosuppressive : Ne doit pas avoir reçu dans les 3 semaines suivant l'entrée dans cette étude (4 semaines si nitrosourée antérieure).
• Biologique (agent antinéoplasique) : au moins 7 jours depuis la fin du traitement avec un agent biologique non myélosuppresseur ; pour les agents ayant des événements indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la durée pendant laquelle les événements indésirables sont connus ; pour plus d'informations sur les demi-vies de ces agents, reportez-vous au tableau fourni dans le lien suivant : https://members.childrensoncologygroup.org/_files/disc/dvl/Half-lifetableforeligibility.pdf
• Radiothérapie externe (XRT) : >= 2 semaines pour la XRT palliative locale (petit port) ; >= 6 mois doivent s'être écoulés si XRT craniospinal antérieur ou si >= 50 % de rayonnement du bassin ; >= 6 semaines doivent s'être écoulées si d'autres radiations substantielles de la moelle osseuse (MO)
• Transplantation autologue de cellules souches (ASCT) : les patients sont éligibles > 56 jours après la perfusion de cellules souches autologues après un traitement myéloablatif ; les patients recevant une perfusion de cellules souches autologues pour soutenir un traitement non myéloablatif (y compris 131I-MIBG administré en tant qu'agent unique) sont éligibles à tout moment tant qu'ils répondent aux critères d'éligibilité hématologiques et d'autres fonctions organiques ; les patients ayant reçu une allogreffe de cellules souches sont exclus
• Thérapie à l'iode radioactif (131 I) MIBG : les patients sont éligibles > 6 semaines après la thérapie par 131I-MIBG
• Limites spécifiques à l'étude sur le traitement antérieur : les sujets qui ont déjà reçu des anticorps monoclonaux anti-GD2 in vivo pour un traitement biologique ou pour l'imagerie tumorale sont éligibles, sauf s'ils ont eu une maladie évolutive ou une réaction allergique grave lors d'un traitement antérieur par anti-disialoganglioside (GD2) ; les sujets qui ont reçu des infusions de moelle autologue ou des infusions de cellules souches autologues utilisant un anticorps monoclonal lié à des billes pour purger les échantillons, mais aucune autre forme d'anticorps monoclonal anti-GD2, sont éligibles
• Facteur (s) de croissance : ne doit pas avoir été reçu dans la semaine suivant l'entrée dans cette étude
• Stéroïdes : les patients qui ont besoin ou sont susceptibles d'avoir besoin de corticostéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs pour une maladie intercurrente (tout autre problème médical important lié ou indépendant du neuroblastome ou de son traitement) alors qu'il est provisoirement prévu qu'ils reçoivent un traitement dans le cadre de cette étude ne sont pas éligibles ; la seule exception concerne les patients connus pour avoir besoin de 2 mg/kg ou moins d'hydrocortisone (ou d'une dose équivalente d'un autre corticostéroïde) comme prémédication pour la transfusion de produits sanguins afin d'éviter les réactions transfusionnelles allergiques
• Nombre absolu de phagocytes périphériques (APC=neutrophiles + monocytes) >= 1000/uL
• Numération plaquettaire ≥ 20 000/μL*
• Hémoglobine ≥ 8 g/dL*
• Les transfusions sont autorisées pour répondre à ces critères de plaquettes et d'hémoglobine, si le patient est connu pour avoir des antécédents d'atteinte de la moelle osseuse avec une tumeur ; les patients avec une numération plaquettaire < 20 000/ul qui sont réfractaires aux transfusions de plaquettes ne sont pas éligibles pour cette étude ; les patients nécessitant des transfusions de plaquettes ou de globules rouges (GR) pour répondre aux critères d'éligibilité ne seront pas évaluables pour la toxicité hématologique

• Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) > 70 mL/min OU créatinine sérique en fonction de l'âge/du sexe, comme suit :

  • 0,4 mg/dL (1 mois à < 6 mois)
  • 0,5 mg/dL (6 mois à < 1 an)
  • 0,6 mg/dL (1 à < 2 ans)
  • 0,8 mg/dL (2 à < 6 ans)
  • 1,0 mg/dL (6 à < 10 ans)
  • 1,2 mg/dL (10 à < 13 ans)
  • 1,5 mg/dL (homme) ou 1,4 mg/dL (femme) (13 à < 16 ans)
  • 1,7 mg/dL (homme) ou 1,4 mg/dL (femme) (≥ 16 ans)
• Bilirubine totale =< 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• Glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) (alanine aminotransférase [ALT]) = < 5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• Fraction de raccourcissement >= 27 % par échocardiogramme
• Fraction d'éjection de >= 55 % par étude de radionucléide contrôlée (l'interleukine 2 [IL2] est associée à une fuite capillaire et, à fortes doses, à un œdème pulmonaire)
• Intervalle QT corrigé (QTC) < 450 ms
• En raison du risque de fuite vasculaire et d'œdème pulmonaire associés à l'IL2, les patients doivent avoir une fonction respiratoire normale ; ceci est défini comme aucun signe de dyspnée au repos, aucune intolérance à l'effort et une oxymétrie de pouls > 94 % à l'air ambiant ; si des tests de la fonction pulmonaire (PFT) sont effectués, le volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1)/capacité vitale forcée (FVC) doit être supérieur à 60 %
• Les patients ayant des antécédents de maladie du système nerveux central (SNC) ne doivent présenter aucune preuve clinique ou radiologique de maladie du SNC au moment de l'inscription au protocole ; (on ne sait pas actuellement si hu14.18-IL2 pénètre la barrière hémato-encéphalique pour fournir un traitement efficace du SNC)
• Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être recrutés s'ils sont sous anticonvulsivants et bien contrôlés
• Toxicité sur le SNC =< grade 2

Critère d'exclusion:

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif
• Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace (car l'isotrétinoïne est connue pour être tératogène)
• Les patientes qui allaitent doivent accepter d'arrêter l'allaitement
• Les patients présentant des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive ou de troubles du rythme cardiaque non contrôlés ne sont pas éligibles
• Les patients présentant des épanchements pleuraux symptomatiques ou une ascite (nécessitant un drainage constant ou intermittent) parce que l'IL2 est associée à une fuite capillaire ne sont pas éligibles
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure (c'est-à-dire une laparotomie ou une thoracotomie) au cours des 2 dernières semaines ne sont pas éligibles, en raison de la fuite capillaire associée à l'IL2
• Les patients porteurs d'allogreffes d'organes (y compris de moelle osseuse ou de cellules souches) en raison des effets d'activation immunitaire de l'IL2 ne sont pas éligibles ; les patients ayant déjà reçu des réinfusions autologues de moelle osseuse ou de cellules souches sont éligibles
• Les patients ayant des antécédents d'assistance respiratoire liée à une lésion pulmonaire (lésion pulmonaire telle qu'une pneumonie, une pneumonite hémorragique, une fuite capillaire) sont exclus
• Patients atteints de maladies intercurrentes graves importantes (tout autre problème médical grave en cours sans rapport avec le cancer ou son traitement) qui n'est pas couvert par les critères d'exclusion détaillés et dont on s'attend à ce qu'il interfère avec l'action de hu14.18-IL2 ou qu'il en augmente considérablement la gravité des toxicités du traitement hu14.18-IL2 ne sont pas éligibles