Biologisk terapi, Sargramostim og isotretinoin ved behandling av pasienter med residiverende eller refraktær nevroblastom

Inklusjonskriterier:

• Målsvulsten er begrenset til neuroblastom; Pasienter må ha hatt histologisk verifisering av nevroblastom og/eller påvisning av tumorceller i benmargen med økte urinkatekolaminer på tidspunktet for første diagnose
• Pasienter må ha resistent/refraktært eller tilbakevendende nevroblastom

• Tumoravbildning og benmargsevaluering for histologisk analyse av margtumorcellemengde må innhentes innen 3 uker (21 dager) før opptak til studien, og pasienter må ha ett av følgende:

  • Målbar svulst på magnetisk resonansavbildning (MRI), computertomografi (CT) eller røntgen definert som minimum 20 mm i minst én dimensjon; målbar er definert som minimum 20 mm i minst én dimensjon; for pasienter som er i første respons (dvs. de pasientene med vedvarende svulster etter frontlinjebehandling, men som aldri har fått tilbakefall), må en biopsi av en lesjon eller benmarg demonstrere levedyktig nevroblastom etter fullført terapi; hvis lesjonen ble bestrålet, må biopsien gjøres minst 4 uker etter at strålingen er fullført
  • Metajod benzyl guanidin I 123 (MIBG) skanning med positivt opptak på minimum ett sted; for pasienter i første respons må en biopsi av stedet vise levedyktig tumor; hvis lesjonen ble bestrålet, må biopsi gjøres minst 4 uker etter fullført stråling
  • Benmarg med tumorceller sett på rutinemorfologi (ikke kun ved nevronspesifikk enolase (NSE)-farging) av bilateral aspirat og/eller biopsi på én benmargsprøve
• Pasienter må ha en ytelsesstatus på 0, 1 eller 2; bruk Karnofsky >= 50 % for pasienter > 16 år og Lansky >= 50 for pasienter =< 16 år
• Pasienter må ha en forventet levetid på ≥ 8 uker
• Pasienter må ha kommet seg fullstendig fra de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før de går inn i denne studien
• Myelosuppressiv kjemoterapi: Må ikke ha mottatt innen 3 uker etter inntreden i denne studien (4 uker hvis tidligere nitrosourea).
• Biologisk (anti-neoplastisk middel): Minst 7 dager siden avsluttet behandling med et ikke-myelosuppressivt biologisk middel; for midler som har kjente uønskede hendelser som forekommer utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at uønskede hendelser oppstår; for informasjon om halveringstider for disse midlene, se tabellen i følgende lenke: https://members.childrensoncologygroup.org/_files/disc/dvl/Half-lifetableforeligibility.pdf
• Ekstern strålebehandling (XRT): >= 2 uker for lokal palliativ XRT (liten port); >= 6 måneder må ha gått hvis tidligere kraniospinal XRT eller hvis >= 50 % stråling av bekkenet; >= 6 uker må ha gått hvis annen betydelig benmargsstråling (BM).
• Autolog stamcelletransplantasjon (ASCT): Pasienter er kvalifisert > 56 dager etter autolog stamcelleinfusjon etter myeloablativ behandling; pasienter som får en autolog stamcelleinfusjon for å støtte ikke-myeloablativ terapi (inkludert 131I-MIBG gitt som enkeltmiddel) er kvalifisert når som helst så lenge de oppfyller de hematologiske og andre organfunksjonskriteriene for kvalifisering; pasienter som har fått allogen stamcelletransplantasjon er ekskludert
• radioaktivt jod (131 I) MIBG-behandling: Pasienter er kvalifisert > 6 uker etter terapeutisk 131I-MIBG
• Studiespesifikke begrensninger på tidligere behandling: Forsøkspersoner som tidligere har mottatt in vivo anti-GD2 monoklonale antistoffer for biologisk terapi eller for tumoravbildning, er kvalifisert med mindre de har hatt progressiv sykdom eller en alvorlig allergisk reaksjon mens de tidligere har fått anti-disialogangliosid (GD2) behandling ; forsøkspersoner som har mottatt autologe marginfusjoner eller autologe stamcelleinfusjoner ved bruk av monoklonalt antistoff koblet til perler for å rense prøver, men ingen annen form for anti-GD2 monoklonalt antistoff, er kvalifisert
• Vekstfaktor(er): Må ikke ha mottatt innen 1 uke etter påmelding til denne studien
• Steroider: Pasienter som trenger eller sannsynligvis vil trenge kortikosteroider eller andre immunsuppressive medikamenter for interkurrent sykdom (alle andre betydelige medisinske problemer relatert til eller uavhengig av nevroblastomet eller dets behandling) mens de foreløpig er planlagt å motta behandling i denne studien, er ikke kvalifisert; det eneste unntaket er for pasienter som er kjent for å kreve 2 mg/kg eller mindre hydrokortison (eller en tilsvarende dose av et alternativt kortikosteroid) som premedisinering for blodprodukttransfusjon for å unngå allergiske transfusjonsreaksjoner
• Perifert absolutt fagocyttantall (APC=nøytrofiler + monocytter) >= 1000/uL
• Blodplateantall ≥ 20 000/μL*
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL*
• Transfusjoner er tillatt for å oppfylle disse blodplate- og hemoglobinkriteriene, hvis pasienten er kjent for å ha en historie med benmargspåvirkning med svulst; pasienter med blodplatetall < 20 000/uL som er motstandsdyktige mot blodplatetransfusjoner er ikke kvalifisert for denne studien; Pasienter som trenger transfusjoner av blodplater eller røde blodceller (RBC) for å oppfylle kvalifikasjonskriteriene vil ikke kunne evalueres for hematologisk toksisitet

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 70 ml/min ELLER serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger:

  • 0,4 mg/dL (1 måned til < 6 måneders alder)
  • 0,5 mg/dL (6 måneder til <1 år)
  • 0,6 mg/dL (1 til < 2 år)
  • 0,8 mg/dL (2 til < 6 år)
  • 1,0 mg/dL (6 til < 10 år)
  • 1,2 mg/dL (10 til < 13 år)
  • 1,5 mg/dL (mann) eller 1,4 mg/dL (kvinnelig) (13 til < 16 år)
  • 1,7 mg/dL (mann) eller 1,4 mg/dL (kvinnelig) (≥ 16 år)
• Total bilirubin =< 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
• Serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) =< 5 x øvre normalgrense (ULN) for alder
• Forkortingsfraksjon på >= 27 % ved ekkokardiogram
• Ejeksjonsfraksjon på >= 55 % ved gated radionuklidstudie (interleukin 2 [IL2] er assosiert med kapillærlekkasje og, ved høye doser, lungeødem)
• Korrigert QT (QTC) intervall < 450 msek
• På grunn av risiko for IL2 assosiert vaskulær lekkasje og lungeødem, må pasienter ha normal respirasjonsfunksjon; dette er definert som ingen tegn på dyspné i hvile, ingen treningsintoleranse og en pulsoksymetri > 94 % på romluft; hvis lungefunksjonstester (PFT) utføres, må det tvungne ekspirasjonsvolumet på 1 sekund (FEV1)/tvungen vitalkapasitet (FVC) være større enn 60 %
• Pasienter med en historie med sykdom i sentralnervesystemet (CNS) må ikke ha noen kliniske eller radiologiske bevis på CNS-sykdom på tidspunktet for protokollregistrering; (det er foreløpig ukjent om hu14.18-IL2 penetrerer blod-hjernebarrieren for å gi effektiv CNS-behandling)
• Pasienter med anfallsforstyrrelser kan bli registrert hvis de er på anti-konvulsiva og godt kontrollert
• CNS-toksisitet =< grad 2

Ekskluderingskriterier:

• Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest
• Pasienter i fertil alder må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode (da isotretinoin er kjent for å være teratogent)
• Kvinnelige pasienter som ammer må godta å slutte å amme
• Pasienter med symptomer på kongestiv hjertesvikt eller ukontrollert hjerterytmeforstyrrelse er ikke kvalifisert
• Pasienter med symptomatisk pleural effusjon eller ascites (som krever konstant eller intermitterende drenering) fordi IL2 er assosiert med kapillærlekkasje er ikke kvalifisert
• Pasienter som har hatt større kirurgi (dvs. laparotomi eller torakotomi) i løpet av de siste 2 ukene er ikke kvalifisert på grunn av kapillærlekkasjen forbundet med IL2
• Pasienter med organallotransplantasjoner (inkludert benmarg eller stamceller) på grunn av de immunaktiverende effektene av IL2 er ikke kvalifisert; Pasienter som tidligere har fått autologe benmargs- eller stamcelleinfusjoner er kvalifisert
• Pasienter med tidligere respiratorstøtte relatert til lungeskade (lungeskade som lungebetennelse, hemorragisk pneumonitt, kapillærlekkasje) er ekskludert
• Pasienter med betydelige alvorlige interkurrente sykdommer (alle andre pågående alvorlige medisinske problemer som ikke er relatert til kreft eller dens behandling) som ikke dekkes av de detaljerte eksklusjonskriteriene og som forventes å forstyrre virkningen av hu14.18-IL2 eller øke alvorlighetsgraden betydelig. av toksisitetene som er opplevd fra behandling med hu14.18-IL2 er ikke kvalifisert