Biologisk terapi, Sargramostim og Isotretinoin til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær neuroblastom

Inklusionskriterier:

• Måltumoren er begrænset til neuroblastom; patienter skal have haft histologisk verifikation af neuroblastom og/eller påvisning af tumorceller i knoglemarven med øget urin katekolamin på tidspunktet for den første diagnose
• Patienter skal have resistent/refraktært eller tilbagevendende neuroblastom

• Tumorbilleddannelse og knoglemarvsevaluering til histologisk analyse af marvtumorcellemængde skal opnås inden for 3 uger (21 dage) før optagelse i undersøgelsen, og patienter skal have en af ​​følgende:

  • Målbar tumor på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), computertomografi (CT) scanning eller røntgen defineret som minimum 20 mm i mindst én dimension; målbar er defineret som minimum 20 mm i mindst én dimension; for patienter, der er i første respons (dvs. de patienter med vedvarende tumorsteder efter frontlinjebehandling, men som aldrig har fået tilbagefald), skal en biopsi af en læsion eller knoglemarv påvise levedygtigt neuroblastom efter afslutning af behandlingen; hvis læsionen er bestrålet, skal biopsien foretages mindst 4 uger efter, at bestrålingen er afsluttet
  • Metaiodo benzyl guanidin I 123 (MIBG) scanning med positiv optagelse på mindst ét ​​sted; for patienter i første respons skal en biopsi af stedet vise levedygtig tumor; hvis læsionen blev bestrålet, skal biopsi udføres mindst 4 uger efter bestrålingen er afsluttet
  • Knoglemarv med tumorceller set på rutinemorfologi (ikke kun ved neuronspecifik enolase (NSE) farvning) af bilateralt aspirat og/eller biopsi på én knoglemarvsprøve
• Patienter skal have en præstationsstatus på 0, 1 eller 2; brug Karnofsky >= 50 % til patienter > 16 år og Lansky >= 50 til patienter =< 16 år
• Patienter skal have en forventet levetid på ≥ 8 uger
• Patienter skal være helt restituerede fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse
• Myelosuppressiv kemoterapi: Må ikke have modtaget inden for 3 uger efter start på denne undersøgelse (4 uger hvis tidligere nitrosourea).
• Biologisk (anti-neoplastisk middel): Mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med et ikke-myelosuppressivt biologisk middel; for midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvori der vides at forekomme bivirkninger; for information om halveringstider for disse midler henvises til tabellen på følgende link: https://members.childrensoncologygroup.org/_files/disc/dvl/Half-lifetableforeligibility.pdf
• Ekstern strålebehandling (XRT): >= 2 uger for lokal palliativ XRT (lille port); >= 6 måneder skal være forløbet ved forudgående kraniospinal XRT eller hvis >= 50 % stråling af bækkenet; >= 6 uger skal være gået, hvis anden væsentlig knoglemarvsstråling (BM).
• Autolog stamcelletransplantation (ASCT): Patienter er kvalificerede > 56 dage efter autolog stamcelle-infusion efter myeloablativ behandling; patienter, der modtager en autolog stamcelleinfusion til støtte for ikke-myeloablativ terapi (inklusive 131I-MIBG givet som et enkelt middel) er kvalificerede til enhver tid, så længe de opfylder de hæmatologiske og andre organfunktionskriterier for berettigelse; patienter, der har modtaget en allogen stamcelletransplantation, er udelukket
• radioaktivt jod (131 I) MIBG-behandling: Patienter er kvalificerede > 6 uger efter terapeutisk 131I-MIBG
• Undersøgelsesspecifikke begrænsninger for tidligere behandling: Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget in vivo anti-GD2 monoklonale antistoffer til biologisk terapi eller til tumorbilleddannelse, er kvalificerede, medmindre de har haft progressiv sygdom eller en alvorlig allergisk reaktion, mens de har modtaget tidligere anti-disialogangliosid (GD2) behandling ; forsøgspersoner, der har modtaget autologe marv-infusioner eller autologe stamcelle-infusioner ved hjælp af monoklonalt antistof knyttet til perler for at rense prøver, men ingen anden form for anti-GD2 monoklonalt antistof, er kvalificerede
• Vækstfaktor(er): Må ikke have modtaget inden for 1 uge efter optagelse i denne undersøgelse
• Steroider: Patienter, som kræver eller sandsynligvis vil kræve kortikosteroid eller andre immunsuppressive lægemidler til interkurrent sygdom (ethvert andet væsentligt medicinsk problem relateret til eller uafhængigt af neuroblastomet eller dets behandling), mens de foreløbigt er planlagt til at modtage behandling i denne undersøgelse, er ikke kvalificerede; den eneste undtagelse er for patienter, der vides at have behov for 2 mg/kg eller mindre hydrocortison (eller en tilsvarende dosis af et alternativt kortikosteroid) som præmedicinering til blodprodukttransfusion for at undgå allergiske transfusionsreaktioner
• Perifert absolut fagocyttal (APC=neutrofiler + monocytter) >= 1000/uL
• Blodpladeantal ≥ 20.000/μL*
• Hæmoglobin ≥ 8 g/dL*
• Transfusioner er tilladt for at opfylde disse trombocyt- og hæmoglobinkriterier, hvis patienten er kendt for at have en historie med knoglemarvsinvolvering med tumor; patienter med blodpladetal < 20.000/uL, som er modstandsdygtige over for blodpladetransfusioner, er ikke kvalificerede til denne undersøgelse; patienter, der har behov for transfusioner af blodplader eller røde blodlegemer (RBC) for at opfylde kriterierne for berettigelse, vil ikke kunne evalueres for hæmatologisk toksicitet

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 70 ml/min ELLER serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

  • 0,4 mg/dL (1 måned til < 6 måneders alderen)
  • 0,5 mg/dL (6 måneder til < 1 år)
  • 0,6 mg/dL (1 til < 2 år)
  • 0,8 mg/dL (2 til < 6 år)
  • 1,0 mg/dL (6 til < 10 år)
  • 1,2 mg/dL (10 til < 13 år)
  • 1,5 mg/dL (mand) eller 1,4 mg/dL (kvinde) (13 til < 16 år)
  • 1,7 mg/dL (mand) eller 1,4 mg/dL (kvinde) (≥ 16 år)
• Total bilirubin =< 1,5 gange øvre normalgrænse (ULN)
• Serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT) (alanin aminotransferase [ALT]) =< 5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
• Afkortningsfraktion på >= 27 % ved ekkokardiogram
• Udstødningsfraktion på >= 55 % ved gated radionuklidundersøgelse (interleukin 2 [IL2] er forbundet med kapillær lækage og, ved høje doser, lungeødem)
• Korrigeret QT (QTC) interval < 450 msek
• På grund af risiko for IL2-associeret vaskulær lækage og lungeødem skal patienter have normal respirationsfunktion; dette er defineret som ingen tegn på dyspnø i hvile, ingen træningsintolerance og en pulsoximetri > 94 % på rumluft; hvis der udføres lungefunktionstests (PFT'er), skal det forcerede ekspiratoriske volumen på 1 sekund (FEV1)/forceret vitalkapacitet (FVC) være større end 60 %
• Patienter med en anamnese med sygdom i centralnervesystemet (CNS) må ikke have nogen klinisk eller radiologisk tegn på CNS-sygdom på tidspunktet for protokolregistrering; (det er i øjeblikket ukendt, om hu14.18-IL2 penetrerer blod-hjernebarrieren for at give effektiv CNS-behandling)
• Patienter med anfaldsforstyrrelser kan blive indskrevet, hvis de er på anti-konvulsiva og velkontrollerede
• CNS-toksicitet =< grad 2

Ekskluderingskriterier:

• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest
• Patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode (da isotretinoin er kendt for at være teratogent)
• Kvindelige patienter, der ammer, skal acceptere at stoppe med at amme
• Patienter med symptomer på kongestiv hjertesvigt eller ukontrolleret hjerterytmeforstyrrelse er ikke kvalificerede
• Patienter med symptomatisk pleural effusion eller ascites (der kræver konstant eller intermitterende dræning), fordi IL2 er forbundet med kapillærlækage, er ikke kvalificerede
• Patienter, der har fået foretaget større operationer (dvs. laparotomi eller torakotomi) inden for de seneste 2 uger, er ikke kvalificerede på grund af kapillærlækagen forbundet med IL2
• Patienter med organallotransplantater (herunder knoglemarv eller stamceller) på grund af de immunaktiverende virkninger af IL2 er ikke kvalificerede; patienter, der tidligere har modtaget autologe knoglemarvs- eller stamcelle-re-infusioner, er berettigede
• Patienter med tidligere respiratorstøtte relateret til lungeskade (lungeskade såsom lungebetændelse, hæmoragisk pneumonitis, kapillærlækage) er udelukket
• Patienter med betydelige alvorlige interkurrente sygdomme (ethvert andet igangværende alvorligt medicinsk problem, der ikke er relateret til kræft eller dens behandling), som ikke er dækket af de detaljerede eksklusionskriterier, og som forventes at interferere med virkningen af ​​hu14.18-IL2 eller øge sværhedsgraden væsentligt af de toksiciteter, der opleves ved behandling med hu14.18-IL2, er ikke kvalificerede