神经影像学和神经认知评估以及对沙丙蝶呤二盐酸盐治疗苯丙酮尿症的反应 (PKU)

我们计划在北大招收36个科目。 他们都将被建议遵循 PKU 饮食。 他们将随机接受 Kuvan。 我们将计划在单独饮食组中招募 12 人，在 Kuvan 组中招募 24 人，希望 12 人成为反应者（定义为血液 phe 水平下降 30%）。 那些没有 Phe 减少的血液反应的人仍将按照本协议中概述的神经认知测试和神经影像学测量的神经反应进行评估。 Kuvan 组的所有 24 人都将接受为期 1 个月的 Kuvan 试验，然后响应者的保险将涵盖该药物，而对于无响应者，Biomarin 将提供 Kuvan。

目的 1：检验目前未节食的稳定 PKU 患者具有可通过 DTI、fMRI 和 MRS 量化的特定脑生物标志物，以及这些生物标志物的水平与临床严重程度和结果相关的假设。 我们的初步研究和其他人的研究表明，以下是 PKU 神经损伤的潜在生物标志物：

• 代谢异常：通过 MRS 测量的 Phe 浓度升高。
• 白质微观结构：使用 DTI 通过表观扩散系数 (ADC) 测量。
• 工作记忆和注意力/执行功能：通过功能磁共振成像、近红外光谱 (NIRS) 和神经心理学测试进行测量。

我们将在一组具有良好特征的 PKU 成人中研究这些潜在的生物标志物，他们目前没有节食或没有严格节食（如 Phe 升高所证明），但通过新生儿筛查发现并且可能在儿童时期节食，具有不同的临床参与的严重程度。

目标 2：测量恢复饮食 +/- Kuvan（沙丙蝶呤二盐酸盐；Kuvan）后在目标 1 中验证的生物标志物的变化

根据我们和其他人的初步数据，目标 1 应该为我们提供一些 PKU 脑损伤的候选生物标志物。 我们预计这些将包括三种可以关联的标记：代谢、结构和认知。 我们将使用这些生物标志物在恢复饮食和/或开始 Kuvan 期间研究受试者。

目标 3：比较我们受试者在恢复饮食 +/- Kuvan 之前和之后的认知表现。 使用以下测试：

综合步道制作测试 (CTMT) - A 部分和 B 部分 Stroop WASI（IQ，数字跨度） BRIEF Edinburgh Handedness Inventory Hand Preference Demonstration Test

结果变量 本研究的主要终点是 1) 在基线和恢复饮食 +/- Kuvan 后，与对照组相比，PKU 参与者的白质损伤（宏观和微观）的估计； 2) 确定 PKU 参与者与对照组参与者在基线和恢复饮食/Kuvan 后的脑生化异常概况，3) 与年龄相比，参与者队列中的认知和运动系统异常评估（通过 fMRI 和认知测试）在基线和恢复饮食/Kuvan 后匹配典型的非疾病控制； 4) 传统神经认知评分的变异系数。

本研究结束后，未来的研究领域将包括扩展研究 Kuvan 的长期影响，研究更多受损人群和对 Kuvan 的反应，以及使用我们目前在 OTCD 中试验的光学成像方法。

研究疾病生物标志物的方法我们计划使用 1HMRS 来识别疾病严重程度的标志物，例如 Phe 升高和 NAA 降低。 这将在参与者和正常年龄匹配的对照组中进行比较。 此外，扩散张量成像将使我们能够选择性地探测在这种疾病中可能特别脆弱的白质纤维束。 最后，fMRI 可以识别大脑中不同激活的区域，这些区域在参与者和年龄匹配的对照组中是不同的，在休息时和认知任务探测工作记忆和注意力。