Neuroimaging och neurokognitiv bedömning och svar på sapropterindihydrokloridbehandling vid fenylketonuri (PKU)

Vi planerar att registrera 36 ämnen med PKU. De kommer alla att uppmanas att följa PKU-dieten. De kommer att randomiseras för att ta emot Kuvan. Vi kommer att planera att registrera 12 i enbart dietgruppen och 24 i Kuvan-gruppen med hopp om att 12 ska svara (enligt definitionen av en 30 % minskning av phe-nivåerna i blodet). De som inte har ett blodsvar med minskad Phe kommer fortfarande att utvärderas för ett neurologiskt svar mätt med neurokognitiv testning och neuroimaging enligt beskrivningen i detta protokoll. Alla 24 i Kuvan-gruppen kommer att få en 1 månads test av Kuvan och sedan kommer de som svarar att ha sin försäkring som täcker läkemedlet och för de som inte svarar kommer Biomarin att leverera Kuvan.

Syfte 1: Att testa hypotesen att stabila patienter med PKU som för närvarande inte går på diet har specifika hjärnbiomarkörer som kan kvantifieras av DTI, fMRI och MRS och att nivåerna av dessa biomarkörer korrelerar med den kliniska svårighetsgraden och resultatet. Vår pilotstudie och andras forskning har föreslagit följande som potentiella biomarkörer för neural skada i PKU:

• Metaboliska abnormiteter: förhöjda Phe-koncentrationer mätt med MRS.
• Vit substans mikrostruktur: mätt med skenbar diffusionskoefficient, (ADC), med användning av DTI.
• Arbetsminne och uppmärksamhet/exekutiv funktion: mätt med fMRI, nära infraröd spektroskopi (NIRS) och neuropsykologisk testning.

Vi kommer att studera dessa potentiella biomarkörer i en grupp välkarakteriserade vuxna med PKU som för närvarande inte är på diet eller en strikt diet, vilket framgår av förhöjd Phe, men som identifierades av nyföddsskärmen och kan ha varit på diet under barndomen, med varierande svårighetsgraden av klinisk inblandning.

Syfte 2: Att mäta förändringar i biomarkörer validerade i Mål 1 efter återgång till kosten +/- Kuvan (sapropterindihydroklorid; Kuvan)

Baserat på våra preliminära data och andras, bör mål 1 förse oss med ett antal kandidatbiomarkörer för hjärnskada i PKU. Vi förväntar oss att dessa kommer att inkludera tre typer av markörer som kan korreleras: metabola, strukturella och kognitiva. Vi kommer att använda dessa biomarkörer för att studera ämnen under återgång till diet och/eller initiering av Kuvan.

Mål 3: Att jämföra kognitiva prestationer hos våra försökspersoner före och efter återgång till kosten +/- Kuvan. med hjälp av följande tester:

Omfattande spårbildningstest (CTMT) -Delar A och B Stroop WASI (IQ, siffror) KORT Edinburgh Handedness Inventory Hand Preferens Demonstration Test

Resultatvariabler De primära effektmåtten i denna studie är 1) en uppskattning av skadan på vita substanser (makroskopisk och mikroskopisk) hos deltagare med PKU kontra kontroller vid baslinjen och efter återgång till diet +/- Kuvan; 2) bestämning av en profil av biokemiska avvikelser i hjärnan hos deltagare med PKU jämfört med kontroller vid baslinjen och efter återgång till diet/Kuvan, 3) bedömning av avvikelser i kognitiva och motoriska system (genom fMRI och kognitiva tester) i deltagarkohorten jämfört med ålder matchade typiskt utvecklande icke-sjukdomskontroller vid baslinjen och efter återgång till diet/Kuvan; 4) variabilitetskoefficient för poängsättning på traditionell neurokognitiv.

Efter avslutandet av denna studie skulle framtida forskningsområden inkludera expansion för att studera långsiktiga effekter av Kuvan, studier av mer nedsatta populationer och svar på Kuvan, och användning av optiska avbildningsmetoder som vi för närvarande testar inom OTCD.

Metod för att undersöka biomarkörer för sjukdom Vi planerar att använda 1HMRS för att identifiera markörer för sjukdomens svårighetsgrad såsom förhöjningar av Phe och minskningar av NAA. Detta kommer att jämföras i deltagare och normala åldersmatchade kontroller. Dessutom kommer diffusionstensoravbildning att göra det möjligt för oss att selektivt undersöka vita substansfiberkanaler som kan vara särskilt sårbara för denna sjukdom. Slutligen kan fMRI identifiera regioner med differentiell aktivering i hjärnan som är olika hos deltagarna jämfört med åldersmatchade kontroller i vila och med en kognitiv uppgift som undersöker arbetsminne och uppmärksamhet.