Neuroimaging en neurocognitieve beoordeling en respons op behandeling met sapropterinedihydrochloride bij fenylketonurie (PKU)

We zijn van plan om 36 proefpersonen met PKU in te schrijven. Ze krijgen allemaal het advies om het PKU-dieet te volgen. Ze worden gerandomiseerd om Kuvan te ontvangen. We zijn van plan om 12 in te schrijven in de groep met alleen dieet en 24 in de Kuvan-groep, in de hoop dat 12 responders zullen zijn (zoals gedefinieerd door een daling van 30% in de phe-waarden in het bloed). Degenen die geen bloedrespons met verminderde Phe hebben, zullen nog steeds worden beoordeeld op een neurologische respons zoals gemeten door neurocognitieve testen en neuroimaging zoals beschreven in dit protocol. Alle 24 in de Kuvan-groep krijgen een proefperiode van 1 maand met Kuvan en daarna zullen de responders hun verzekering het medicijn laten dekken en voor de non-responders zal Biomarin Kuvan leveren.

Doel 1: Testen van de hypothese dat stabiele patiënten met PKU die momenteel geen dieet volgen, specifieke hersenbiomarkers hebben die kwantificeerbaar zijn met DTI, fMRI en MRS en dat de niveaus van deze biomarkers correleren met de klinische ernst en uitkomst. Onze pilotstudie en het onderzoek van anderen hebben het volgende gesuggereerd als potentiële biomarkers voor neuraal letsel bij PKU:

• Metabolische afwijkingen: verhoogde Phe-concentraties zoals gemeten met MRS.
• Microstructuur van witte stof: gemeten door schijnbare diffusiecoëfficiënt (ADC), met behulp van DTI.
• Werkgeheugen en aandacht/executieve functie: gemeten met fMRI, nabij-infraroodspectroscopie (NIRS) en neuropsychologische tests.

We zullen deze potentiële biomarkers bestuderen in een groep goed gekarakteriseerde volwassenen met PKU die momenteel geen dieet volgen of een streng dieet volgen, zoals blijkt uit een verhoogde Phe, maar die werden geïdentificeerd door de newborn screen en die tijdens hun kindertijd mogelijk op dieet waren, met variërende ernst van de klinische betrokkenheid.

Doel 2: Veranderingen meten in biomarkers gevalideerd in Doel 1 na terugkeer naar dieet +/- Kuvan (sapropterinedihydrochloride; Kuvan)

Op basis van onze voorlopige gegevens en die van anderen zou doel 1 ons een aantal kandidaat-biomarkers voor hersenletsel bij PKU moeten opleveren. We verwachten dat deze drie soorten markers zullen omvatten die kunnen worden gecorreleerd: metabolisch, structureel en cognitief. We zullen deze biomarkers gebruiken om proefpersonen te bestuderen tijdens de terugkeer naar het dieet en/of de start van Kuvan.

Doel 3: De cognitieve prestaties van onze proefpersonen vergelijken voor en na terugkeer naar dieet +/- Kuvan. met behulp van de volgende testen:

Comprehensive Trail making test (CTMT) -Delen A en B Stroop WASI (IQ, cijferreeks) KORT Edinburgh Handedness Inventory Hand Preference Demonstration Test

Uitkomstvariabelen De primaire eindpunten in deze studie zijn 1) een schatting van de schade aan de witte stof (macroscopisch en microscopisch) bij deelnemers met PKU versus controles bij baseline en na hervatting van het dieet +/- Kuvan; 2) bepaling van een profiel van biochemische hersenafwijkingen bij deelnemers met PKU versus controles bij baseline en na terugkeer naar dieet/Kuvan, 3) beoordeling van cognitieve en motorische systeemafwijkingen (door fMRI en cognitieve testen) in het deelnemerscohort in vergelijking met leeftijd gematchte typisch ontwikkelende niet-ziektecontroles bij baseline en na terugkeer naar dieet/Kuvan; 4) variabiliteitscoëfficiënt van scoren op traditionele neurocognitieve.

Na de afronding van deze studie zouden toekomstige onderzoeksgebieden uitbreiding omvatten om langetermijneffecten van Kuvan te bestuderen, studie van meer beschadigde populaties en respons op Kuvan, en het gebruik van optische beeldvormingsmethoden die we momenteel testen in OTCD.

Methode om biomarkers van ziekte te onderzoeken We zijn van plan om 1HMRS te gebruiken om markers van de ernst van de ziekte te identificeren, zoals verhogingen van Phe en dalingen in NAA. Dit zal worden vergeleken bij deelnemers en normale controles van dezelfde leeftijd. Bovendien zal diffusie tensor beeldvorming ons in staat stellen selectief de witte stofvezelkanalen te onderzoeken die bijzonder kwetsbaar kunnen zijn bij deze aandoening. Ten slotte kan fMRI regio's van differentiële activering in de hersenen identificeren die verschillend zijn bij deelnemers versus op leeftijd afgestemde controles in rust en met een cognitieve taak die het werkgeheugen en de aandacht onderzoekt.