Nevroimaging og nevrokognitiv vurdering og respons på sapropterindihydrokloridbehandling ved fenylketonuri (PKU)

Vi planlegger å registrere 36 fag med PKU. De vil alle bli bedt om å følge PKU-dietten. De vil bli randomisert til å motta Kuvan. Vi planlegger å registrere 12 i diettgruppen alene og 24 i Kuvan-gruppen med håp om at 12 vil være respondere (som definert av et 30 % fall i phe-nivåer i blodet). De som ikke har en blodrespons med redusert Phe vil fortsatt bli evaluert for en nevrologisk respons målt ved nevrokognitiv testing og nevroimaging som skissert i denne protokollen. Alle 24 i Kuvan-gruppen vil motta en 1 måneds prøveperiode med Kuvan, og deretter vil de som reagerer på forsikringen sin dekke stoffet, og for de som ikke svarer vil Biomarin levere Kuvan.

Mål 1: Å teste hypotesen om at stabile pasienter med PKU som for øyeblikket ikke er på diett har spesifikke hjernebiomarkører som kan kvantifiseres av DTI, fMRI og MRS og at nivåene av disse biomarkørene korrelerer med den kliniske alvorlighetsgraden og utfallet. Vår pilotstudie og forskning fra andre har foreslått følgende som potensielle biomarkører for nevrale skader i PKU:

• Metabolske abnormiteter: forhøyede Phe-konsentrasjoner målt med MRS.
• Hvitstoffmikrostruktur: målt ved tilsynelatende diffusjonskoeffisient, (ADC), ved bruk av DTI.
• Arbeidsminne og oppmerksomhet/eksekutiv funksjon: målt ved fMRI, nær infrarød spektroskopi (NIRS) og nevropsykologisk testing.

Vi vil studere disse potensielle biomarkørene i en gruppe godt karakteriserte voksne med PKU som for øyeblikket ikke er på diett eller en streng diett som bevist av forhøyet Phe, men som ble identifisert av nyfødtskjermen og kan ha vært på diett i barndommen, med varierende alvorlighetsgraden av klinisk involvering.

Mål 2: Å måle endringer i biomarkører validert i mål 1 etter retur til diett +/- Kuvan (sapropterindihydroklorid; Kuvan)

Basert på våre foreløpige data og andres, bør mål 1 gi oss en rekke kandidatbiomarkører for hjerneskade i PKU. Vi forventer at disse vil inkludere tre typer markører som kan korreleres: metabolske, strukturelle og kognitive. Vi vil bruke disse biomarkørene til å studere emner under tilbakeføring til diett og/eller initiering av Kuvan.

Mål 3: Å sammenligne kognitive prestasjoner hos våre fag før og etter retur til diett +/- Kuvan. ved hjelp av følgende tester:

Omfattende løypetest (CTMT) -Del A og B Stroop WASI (IQ, sifferspenn) KORT Edinburgh Handedness Inventory Hand Preference Demonstration Test

Utfallsvariabler De primære endepunktene i denne studien er 1) et estimat av skaden på hvit substans (makroskopisk og mikroskopisk) hos deltakere med PKU versus kontroller ved baseline og etter retur til diett +/- Kuvan; 2) bestemmelse av en profil av hjernebiokjemiske abnormiteter hos deltakere med PKU versus kontroller ved baseline og etter retur til diett/Kuvan, 3) vurdering av kognitive og motoriske avvik (ved fMRI og kognitiv testing) i deltakerkohorten sammenlignet med alder matchet typisk utviklende ikke-sykdomskontroller ved baseline og etter retur til diett/Kuvan; 4) variasjonskoeffisient for skåring på tradisjonell nevrokognitiv.

Etter konklusjonen av denne studien vil fremtidige forskningsområder inkludere utvidelse for å studere langtidseffekter av Kuvan, studier av mer svekkede populasjoner og respons på Kuvan, og bruk av optiske avbildningsmetoder vi for tiden piloterer i OTCD.

Metode for å undersøke biomarkører for sykdom Vi planlegger å bruke 1HMRS for å identifisere markører for sykdommens alvorlighetsgrad som forhøyninger av Phe og reduksjoner i NAA. Dette vil bli sammenlignet i deltakere og kontroller med normal alder. I tillegg vil diffusjonstensor-avbildning tillate oss å undersøke fiberkanaler av hvit substans som kan være spesielt sårbare i denne lidelsen selektivt. Til slutt kan fMRI identifisere områder med differensiell aktivering i hjernen som er forskjellige hos deltakere versus alderstilpassede kontroller i hvile og med en kognitiv oppgave som undersøker arbeidsminne og oppmerksomhet.