Neuroimagerie et évaluation neurocognitive et réponse au traitement au dichlorhydrate de saproptérine dans la phénylcétonurie (PKU)

Nous prévoyons d'inscrire 36 sujets atteints de PCU. Ils seront tous conseillés de suivre le régime PCU. Ils seront randomisés pour recevoir Kuvan. Nous prévoyons d'en recruter 12 dans le groupe régime seul et 24 dans le groupe Kuvan avec l'espoir que 12 répondeurs (tel que défini par une baisse de 30% des taux sanguins de phe). Ceux qui n'ont pas de réponse sanguine avec une diminution de Phe seront toujours évalués pour une réponse neurologique telle que mesurée par les tests neurocognitifs et la neuroimagerie comme indiqué dans ce protocole. Les 24 membres du groupe Kuvan recevront un essai d'un mois de Kuvan, puis les intervenants verront leur assurance couvrir le médicament et pour les non-intervenants, Biomarin fournira Kuvan.

Objectif 1 : Tester l'hypothèse selon laquelle les patients stables atteints de PCU qui ne suivent pas actuellement de régime ont des biomarqueurs cérébraux spécifiques quantifiables par DTI, IRMf et MRS et que les niveaux de ces biomarqueurs sont corrélés à la gravité clinique et au résultat. Notre étude pilote et les recherches d'autres personnes ont suggéré les éléments suivants comme biomarqueurs potentiels pour les lésions neurales dans la PCU :

• Anomalies métaboliques : concentrations élevées de Phe mesurées par SRM.
• Microstructure de la matière blanche : mesurée par le coefficient de diffusion apparent, (ADC), en utilisant le DTI.
• Mémoire de travail et attention/fonction exécutive : mesurées par IRMf, spectroscopie proche infrarouge (NIRS) et tests neuropsychologiques.

Nous étudierons ces biomarqueurs potentiels dans un groupe d'adultes bien caractérisés atteints de PCU qui ne suivent pas actuellement de régime ou de régime strict comme en témoigne une Phe élevée, mais qui ont été identifiés par le dépistage néonatal et qui peuvent avoir suivi un régime pendant l'enfance, avec des sévérité de l'atteinte clinique.

Objectif 2 : Mesurer l'évolution des biomarqueurs validés dans l'objectif 1 après retour au régime +/- Kuvan (dichlorhydrate de saproptérine ; Kuvan)

Sur la base de nos données préliminaires et de celles d'autres chercheurs, l'objectif 1 devrait nous fournir un certain nombre de biomarqueurs candidats pour les lésions cérébrales dans la PCU. Nous nous attendons à ce que ceux-ci incluent trois types de marqueurs pouvant être corrélés : métaboliques, structurels et cognitifs. Nous utiliserons ces biomarqueurs pour étudier des sujets lors du retour au régime et/ou de l'initiation de Kuvan.

Objectif 3 : Comparer les performances cognitives de nos sujets avant et après retour au régime +/- Kuvan. à l'aide des tests suivants :

Comprehensive Trail making test (CTMT) -Parts A et B Stroop WASI (IQ, digit span) BRIEF Edinburgh Handedness Inventory Hand Preference Demonstration Test

Variables de résultat Les principaux critères d'évaluation de cette étude sont 1) une estimation des dommages à la substance blanche (macroscopique et microscopique) chez les participants atteints de PCU par rapport aux témoins au départ et après le retour au régime +/- Kuvan ; 2) détermination d'un profil d'anomalies biochimiques cérébrales chez les participants atteints de PCU par rapport aux témoins au départ et après retour au régime/Kuvan, 3) évaluation des anomalies des systèmes cognitifs et moteurs (par IRMf et tests cognitifs) dans la cohorte de participants par rapport à l'âge correspondant à des témoins non pathologiques en développement typique au départ et après le retour au régime/Kuvan ; 4) coefficient de variabilité du score sur les neurocognitifs traditionnels.

Après la conclusion de cette étude, les futurs domaines de recherche incluraient l'expansion pour étudier les effets à long terme de Kuvan, l'étude de populations plus altérées et la réponse à Kuvan, et l'utilisation de méthodes d'imagerie optique que nous pilotons actuellement dans l'OTCD.

Méthode pour étudier les biomarqueurs de la maladie Nous prévoyons d'utiliser 1HMRS pour identifier les marqueurs de la gravité de la maladie tels que les élévations de Phe et les diminutions de NAA. Cela sera comparé chez les participants et chez les témoins appariés selon l'âge normal. De plus, l'imagerie du tenseur de diffusion nous permettra de sonder sélectivement les faisceaux de fibres de la substance blanche qui peuvent être particulièrement vulnérables dans ce trouble. Enfin, l'IRMf peut identifier des régions d'activation différentielle dans le cerveau qui sont différentes chez les participants par rapport aux témoins appariés selon l'âge au repos et avec une tâche cognitive sondant la mémoire de travail et l'attention.