Neuroimaging og neurokognitiv vurdering og respons på sapropterindihydrochloridbehandling ved phenylketonuri (PKU)

Vi planlægger at tilmelde 36 fag med PKU. De vil alle blive rådet til at følge PKU diæten. De vil blive randomiseret til at modtage Kuvan. Vi vil planlægge at tilmelde 12 i diætgruppen alene og 24 i Kuvan-gruppen med håbet om, at 12 reagerer (som defineret ved et 30 % fald i phe-niveauer i blodet). De, der ikke har et blodrespons med nedsat Phe, vil stadig blive evalueret for en neurologisk respons som målt ved neurokognitiv testning og neuroimaging som beskrevet i denne protokol. Alle 24 i Kuvan-gruppen vil modtage en 1 måneds prøveperiode med Kuvan, og derefter vil de, der reagerer, have deres forsikring, der dækker stoffet, og for de, der ikke reagerer, vil Biomarin levere Kuvan.

Mål 1: At teste hypotesen om, at stabile patienter med PKU, som ikke i øjeblikket er på diæt, har specifikke hjernebiomarkører, der kan kvantificeres af DTI, fMRI og MRS, og at niveauerne af disse biomarkører korrelerer med den kliniske sværhedsgrad og udfald. Vores pilotstudie og andres forskning har foreslået følgende som potentielle biomarkører for neural skade i PKU:

• Metaboliske abnormiteter: forhøjede Phe-koncentrationer målt ved MRS.
• Mikrostruktur af hvidt stof: målt ved tilsyneladende diffusionskoefficient, (ADC), ved hjælp af DTI.
• Arbejdshukommelse og opmærksomhed/eksekutiv funktion: målt ved fMRI, nær infrarød spektroskopi (NIRS) og neuropsykologisk testning.

Vi vil studere disse potentielle biomarkører i en gruppe af velkarakteriserede voksne med PKU, som ikke i øjeblikket er på diæt eller en streng diæt, som det fremgår af forhøjet Phe, men som blev identificeret af nyfødtskærmen og kan have været på diæt i barndommen, med varierende sværhedsgraden af ​​klinisk involvering.

Mål 2: At måle ændringer i biomarkører valideret i mål 1 efter tilbagevenden til diæt +/- Kuvan (sapropterindihydrochlorid; Kuvan)

Baseret på vores og andres foreløbige data, skulle mål 1 give os en række kandidatbiomarkører for hjerneskade i PKU. Vi forventer, at disse vil omfatte tre typer markører, der kan korreleres: metaboliske, strukturelle og kognitive. Vi vil bruge disse biomarkører til at studere emner under tilbagevenden til diæt og/eller påbegyndelse af Kuvan.

Mål 3: At sammenligne kognitiv præstation hos vores forsøgspersoner før og efter tilbagevenden til diæt +/- Kuvan. ved hjælp af følgende tests:

Omfattende sporfremstillingstest (CTMT) -Del A og B Stroop WASI (IQ, cifferspan) KORT Edinburgh Handedness Inventory Hand Preference Demonstration Test

Udfaldsvariable De primære endepunkter i denne undersøgelse er 1) et estimat af skaden på hvidt stof (makroskopisk og mikroskopisk) hos deltagere med PKU versus kontroller ved baseline og efter tilbagevenden til diæt +/- Kuvan; 2) bestemmelse af en profil af hjernebiokemiske abnormiteter hos deltagere med PKU versus kontroller ved baseline og efter tilbagevenden til diæt/Kuvan, 3) vurdering af kognitive og motoriske abnormiteter (ved fMRI og kognitiv test) i deltagerkohorten sammenlignet med alder matchede typisk udviklende ikke-sygdomskontroller ved baseline og efter tilbagevenden til diæt/Kuvan; 4) variabilitetskoefficient for scoring på traditionel neurokognitiv.

Efter afslutningen af ​​denne undersøgelse vil fremtidige forskningsområder omfatte udvidelse til undersøgelse af langsigtede virkninger af Kuvan, undersøgelse af mere svækkede populationer og respons på Kuvan og brug af optiske billeddannelsesmetoder, vi i øjeblikket piloterer i OTCD.

Metode til at undersøge biomarkører for sygdom Vi planlægger at bruge 1HMRS til at identificere markører for sygdommens sværhedsgrad såsom forhøjelser af Phe og fald i NAA. Dette vil blive sammenlignet i deltagere og normale aldersmatchede kontroller. Derudover vil diffusionstensor-billeddannelse give os mulighed for selektivt at undersøge hvide stoffibre, der kan være særligt sårbare i denne lidelse. Endelig kan fMRI identificere regioner med differentiel aktivering i hjernen, der er forskellige hos deltagere i forhold til aldersmatchede kontroller i hvile og med en kognitiv opgave, der undersøger arbejdshukommelse og opmærksomhed.