Neurokuvantaminen ja neurokognitiivinen arviointi ja vaste sapropteriinidihydrokloridihoitoon fenyyliketonuriassa (PKU)

Aiomme rekisteröidä 36 ainetta PKU:lla. Heitä kaikkia neuvotaan noudattamaan PKU-ruokavaliota. Heidät satunnaistetaan saamaan Kuvan. Suunnittelemme ilmoittavamme 12 pelkän ruokavalion ryhmään ja 24 Kuvan-ryhmään toivoen, että 12 vastaa hoitoon (kuten veren phe-arvojen 30 % lasku). Niiltä, ​​joilla ei ole veren vastetta alentuneen Phe:n kanssa, arvioidaan edelleen neurologinen vaste mitattuna neurokognitiivisilla testeillä ja neurokuvannuksella, kuten tässä protokollassa on kuvattu. Kuvan-ryhmän kaikki 24 henkilöä saavat 1 kuukauden Kuvan-kokeilun, jonka jälkeen vastaajat saavat vakuutuksensa lääkkeen ja niille, jotka eivät reagoi, Biomarin toimittaa Kuvanin.

Tavoite 1: Testaa hypoteesi, jonka mukaan stabiileilla PKU-potilailla, jotka eivät tällä hetkellä ole ruokavaliolla, on spesifisiä aivojen biomarkkereita, jotka voidaan mitata DTI:llä, fMRI:llä ja MRS:llä ja että näiden biomarkkerien tasot korreloivat kliinisen vaikeusasteen ja tuloksen kanssa. Pilottitutkimuksemme ja muiden tutkimukset ovat ehdottaneet seuraavia mahdollisiksi biomarkkereiksi hermovaurioille PKU:ssa:

• Aineenvaihduntahäiriöt: kohonneet Phe-pitoisuudet MRS:llä mitattuna.
• Valkoisen aineen mikrorakenne: mitattu näennäisellä diffuusiokertoimella (ADC) käyttämällä DTI:tä.
• Työmuisti ja tarkkaavaisuus/toimeenpanotoiminto: mitattu fMRI:llä, lähi-infrapunaspektroskopialla (NIRS) ja neuropsykologisella testauksella.

Tutkimme näitä potentiaalisia biomarkkereita ryhmässä hyvin karakterisoituja aikuisia, joilla on PKU ja jotka eivät tällä hetkellä noudata ruokavaliota tai tiukkaa ruokavaliota, mikä on osoituksena kohonneesta Phe-arvosta, mutta jotka tunnistettiin vastasyntyneen näytöllä ja jotka ovat saattaneet olla ruokavaliolla lapsuudessa. kliinisen osallisuuden vakavuus.

Tavoite 2: Mittaa muutoksia tavoitteessa 1 validoiduissa biomarkkereissa ruokavalioon palaamisen jälkeen +/- Kuvan (sapropteriinidihydrokloridi; Kuvan)

Alustavien tietojemme ja muiden tietojen perusteella tavoitteen 1 pitäisi tarjota meille joukko ehdokasbiomarkkereita PKU:n aivovaurioille. Odotamme, että nämä sisältävät kolmenlaisia ​​​​markkereita, jotka voidaan korreloida: metaboliset, rakenteelliset ja kognitiiviset. Käytämme näitä biomarkkereita tutkittaessa koehenkilöitä ruokavalioon palaamisen ja/tai Kuvan-hoidon aloittamisen aikana.

Tavoite 3: Vertailla koehenkilöidemme kognitiivista suorituskykyä ennen ruokavalioon palaamista ja sen jälkeen +/- Kuvan. käyttämällä seuraavia testejä:

Kattava polun tekotesti (CTMT) - Osat A ja B Stroop WASI (IQ, numeroväli) LYHYT Edinburgh Handedness Inventory Hand Preference Demonstration Test

Tulosmuuttujat Tämän tutkimuksen ensisijaiset päätetapahtumat ovat 1) arvio valkoisen aineen vauriosta (makroskooppinen ja mikroskooppinen) osallistujilla, joilla oli PKU verrattuna kontrolliin lähtötilanteessa ja ruokavalioon palaamisen jälkeen +/- Kuvan; 2) aivojen biokemiallisten poikkeavuuksien profiilin määrittäminen osallistujilla, joilla on PKU verrattuna kontrolleihin lähtötilanteessa ja ruokavalioon/Kuvaniin palaamisen jälkeen, 3) kognitiivisten ja motoristen järjestelmien poikkeavuuksien arviointi (fMRI:llä ja kognitiivisella testillä) osallistujakohortissa ikään verrattuna yhteensopivat tyypillisesti kehittyvät ei-tautikontrollit lähtötilanteessa ja ruokavalioon palaamisen jälkeen/Kuvan; 4) perinteisen neurokognitiivisen pisteytyksen vaihtelukerroin.

Tämän tutkimuksen päätyttyä tulevaisuuden tutkimusalueita olisivat laajentaminen kuvanin pitkäaikaisvaikutusten tutkimiseen, heikentyneempien populaatioiden ja kuvan-vasteen tutkiminen sekä parhaillaan pilotoitavissamme OTCD:ssä optisten kuvantamismenetelmien avulla.

Menetelmä sairauden biomarkkerien tutkimiseksi Suunnittelemme 1HMRS:n avulla tunnistamaan sairauden vakavuuden markkereita, kuten Phe:n nousut ja NAA:n laskut. Tätä verrataan osallistujien ja normaali-ikäisten vertailujen välillä. Lisäksi diffuusiotensorikuvauksen avulla voimme tutkia selektiivisesti valkoisen aineen kuitualueita, jotka voivat olla erityisen haavoittuvia tässä häiriössä. Lopuksi fMRI voi tunnistaa aivojen differentiaalisen aktivaation alueita, jotka eroavat osallistujista verrattuna ikään vastaaviin kontrolleihin levossa ja kognitiivisessa tehtävässä, joka tutkii työmuistia ja tarkkaavaisuutta.