Нейровизуализация и нейрокогнитивная оценка и ответ на лечение сапроптерина дигидрохлоридом при фенилкетонурии (PKU)

Мы планируем зарегистрировать 36 пациентов с ФКУ. Всем им будет рекомендовано соблюдать диету ФКУ. Они будут рандомизированы для получения Кувана. Мы планируем включить 12 человек в группу, получающую только диету, и 24 человека в группу Кувана, надеясь, что 12 человек ответят на лечение (что определяется снижением уровня фенилаланина в крови на 30%). У тех, у кого нет ответа крови со сниженным Phe, все равно будет оцениваться неврологический ответ, измеренный с помощью нейрокогнитивного тестирования и нейровизуализации, как указано в этом протоколе. Все 24 человека в группе Kuvan получат 1-месячную пробную версию Kuvan, а затем респонденты получат свою страховку на препарат, а для неответчиков Biomarin поставит Kuvan.

Цель 1: Проверить гипотезу о том, что стабильные пациенты с фенилкетонурией, которые в настоящее время не находятся на диете, имеют специфические биомаркеры головного мозга, поддающиеся количественному определению с помощью DTI, фМРТ и МРС, и что уровни этих биомаркеров коррелируют с клинической тяжестью и исходом. Наше пилотное исследование и исследования других ученых предложили следующие потенциальные биомаркеры повреждения нервной системы при фенилкетонурии:

• Метаболические нарушения: повышенные концентрации Phe по данным MRS.
• Микроструктура белого вещества: измеряется по кажущемуся коэффициенту диффузии (ADC) с использованием DTI.
• Рабочая память и внимание/исполнительная функция: измерены с помощью фМРТ, спектроскопии в ближней инфракрасной области спектра (NIRS) и нейропсихологического тестирования.

Мы изучим эти потенциальные биомаркеры в группе хорошо охарактеризованных взрослых с фенилкетонурией, которые в настоящее время не находятся на диете или строгой диете, о чем свидетельствует повышенный уровень Phe, но которые были выявлены при скрининге новорожденных и, возможно, находились на диете в детстве, с различными тяжесть клинических проявлений.

Цель 2: измерить изменения в биомаркерах, подтвержденных в цели 1, после возвращения к диете +/- куван (сароптерин дигидрохлорид; куван)

Основываясь на наших предварительных данных и данных других, цель 1 должна предоставить нам ряд биомаркеров-кандидатов для повреждения головного мозга при ФКУ. Мы ожидаем, что они будут включать три типа маркеров, которые можно коррелировать: метаболические, структурные и когнитивные. Мы будем использовать эти биомаркеры для изучения субъектов во время возвращения к диете и/или начала Кувана.

Цель 3: Сравнить когнитивные способности наших испытуемых до и после возвращения к диете +/- Куван. используя следующие тесты:

Комплексный тест следования (CTMT) - части A и B Stroop WASI (IQ, диапазон цифр) КРАТКИЙ ЭДИНБУРГСКИЙ ИНВЕНТАРЬ БЕЗОПАСНОСТИ Демонстрационный тест предпочтения рук

Переменные исхода Первичными конечными точками в этом исследовании являются 1) оценка повреждения белого вещества (макро- и микроскопически) у участников с ФКУ по сравнению с контрольной группой на исходном уровне и после возвращения к диете +/- Куван; 2) определение профиля биохимических нарушений головного мозга у участников с фенилкетонурией по сравнению с контролем на исходном уровне и после возвращения к диете/кувану, 3) оценка нарушений когнитивных и двигательных систем (с помощью фМРТ и когнитивного тестирования) в когорте участников по сравнению с возрастом соответствовали типично развивающимся контрольным группам без болезней в начале исследования и после возвращения к диете/кувану; 4) коэффициент вариативности баллов по традиционным нейрокогнитивным.

После завершения этого исследования будущие области исследований будут включать расширение для изучения долгосрочных эффектов кувана, изучение групп населения с более тяжелыми нарушениями и реакции на куван, а также использование методов оптической визуализации, которые мы в настоящее время тестируем в OTCD.

Метод исследования биомаркеров заболевания Мы планируем использовать 1HMRS для выявления маркеров тяжести заболевания, таких как повышение Phe и снижение NAA. Это будет сравниваться у участников и контрольной группы нормального возраста. Кроме того, диффузионно-тензорная визуализация позволит нам выборочно исследовать участки волокон белого вещества, которые могут быть особенно уязвимы при этом заболевании. Наконец, фМРТ может идентифицировать области дифференциальной активации в мозге, которые различаются у участников по сравнению с контрольной группой того же возраста в состоянии покоя и при когнитивной задаче, исследующей рабочую память и внимание.