Neuroimaging und neurokognitive Beurteilung und Reaktion auf die Sapropterin-Dihydrochlorid-Behandlung bei Phenylketonurie (PKU)

Wir planen, 36 Probanden mit PKU einzuschreiben. Ihnen allen wird geraten, die PKU-Diät einzuhalten. Sie werden randomisiert, um Kuvan zu erhalten. Wir planen, 12 in die Gruppe mit alleiniger Ernährung und 24 in die Kuvan-Gruppe aufzunehmen, in der Hoffnung, dass 12 Responder sind (definiert durch einen 30%igen Abfall der PH-Werte im Blut). Diejenigen, die keine Blutreaktion mit verringertem Phe haben, werden dennoch auf eine neurologische Reaktion untersucht, die durch neurokognitive Tests und Neuroimaging gemessen wird, wie in diesem Protokoll beschrieben. Alle 24 in der Kuvan-Gruppe erhalten eine 1-monatige Testversion von Kuvan, und dann erhalten die Responder ihre Versicherungsdeckung für das Medikament, und für die Non-Responder wird Biomarin Kuvan liefern.

Ziel 1: Testen der Hypothese, dass stabile Patienten mit PKU, die derzeit keine Diät einhalten, spezifische Gehirn-Biomarker haben, die durch DTI, fMRI und MRS quantifizierbar sind, und dass die Werte dieser Biomarker mit dem klinischen Schweregrad und dem Ergebnis korrelieren. Unsere Pilotstudie und die Forschung anderer haben Folgendes als potenzielle Biomarker für neurale Verletzungen bei PKU vorgeschlagen:

• Stoffwechselanomalien: Erhöhte Phe-Konzentrationen, gemessen mit MRS.
• Mikrostruktur der weißen Substanz: gemessen durch scheinbaren Diffusionskoeffizienten (ADC) unter Verwendung von DTI.
• Arbeitsgedächtnis und Aufmerksamkeit/exekutive Funktion: gemessen durch fMRI, Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) und neuropsychologische Tests.

Wir werden diese potenziellen Biomarker in einer Gruppe gut charakterisierter Erwachsener mit PKU untersuchen, die derzeit keine Diät oder eine strenge Diät einhalten, was durch erhöhte Phe-Werte belegt wird, die aber durch das Neugeborenen-Screening identifiziert wurden und möglicherweise während der Kindheit eine Diät gemacht haben, mit unterschiedlichen Schwere der klinischen Beteiligung.

Ziel 2: Messung von Veränderungen der in Ziel 1 validierten Biomarker nach Rückkehr zur Diät +/- Kuvan (Sapropterindihydrochlorid; Kuvan)

Basierend auf unseren vorläufigen Daten und denen anderer sollte Ziel 1 uns eine Reihe von Biomarkerkandidaten für Hirnverletzungen bei PKU liefern. Wir gehen davon aus, dass diese drei Arten von Markern umfassen werden, die korreliert werden können: metabolische, strukturelle und kognitive. Wir werden diese Biomarker verwenden, um Probanden während der Rückkehr zur Diät und/oder der Einleitung von Kuvan zu untersuchen.

Ziel 3: Vergleich der kognitiven Leistung unserer Probanden vor und nach der Rückkehr zur Diät +/- Kuvan. mit folgenden Tests:

Comprehensive Trail Making Test (CTMT) – Teil A und B Stroop WASI (IQ, Ziffernspanne) KURZ Edinburgh Handedness Inventory Hand Preference Demonstration Test

Ergebnisvariablen Die primären Endpunkte in dieser Studie sind 1) eine Schätzung der Schädigung der weißen Substanz (makroskopisch und mikroskopisch) bei Teilnehmern mit PKU im Vergleich zu Kontrollen zu Studienbeginn und nach Rückkehr zur Diät +/- Kuvan; 2) Bestimmung eines Profils biochemischer Anomalien des Gehirns bei Teilnehmern mit PKU im Vergleich zu Kontrollen zu Studienbeginn und nach Rückkehr zu Diät/Kuvan, 3) Bewertung von Anomalien des kognitiven und motorischen Systems (durch fMRI und kognitive Tests) in der Teilnehmerkohorte im Vergleich zum Alter zu Studienbeginn und nach Rückkehr zu Diät/Kuvan abgestimmte, sich typischerweise entwickelnde Nicht-Krankheits-Kontrollen; 4) Variabilitätskoeffizient der Bewertung auf traditionelle neurokognitive.

Nach Abschluss dieser Studie würden zukünftige Forschungsbereiche die Erweiterung auf die Untersuchung der Langzeitwirkungen von Kuvan, die Untersuchung stärker beeinträchtigter Bevölkerungsgruppen und die Reaktion auf Kuvan sowie die Verwendung optischer Bildgebungsverfahren umfassen, die wir derzeit in OTCD erproben.

Methode zur Untersuchung von Krankheitsbiomarkern Wir planen, 1HMRS zu verwenden, um Marker für die Schwere der Krankheit zu identifizieren, wie Erhöhungen von Phe und Abnahmen von NAA. Dies wird bei Teilnehmern und Kontrollen mit normalem Alter verglichen. Darüber hinaus wird uns die Diffusions-Tensor-Bildgebung ermöglichen, Faserbahnen der weißen Substanz, die bei dieser Störung besonders anfällig sein können, selektiv zu untersuchen. Schließlich kann fMRI Regionen mit unterschiedlicher Aktivierung im Gehirn identifizieren, die sich bei Teilnehmern im Vergleich zu altersangepassten Kontrollen im Ruhezustand und mit einer kognitiven Aufgabe, die das Arbeitsgedächtnis und die Aufmerksamkeit untersucht, unterscheiden.