Neuroimaging e valutazione neurocognitiva e risposta al trattamento con sapropterina dicloridrato nella fenilchetonuria (PKU)

Abbiamo in programma di arruolare 36 soggetti con PKU. A tutti verrà consigliato di seguire la dieta PKU. Saranno randomizzati per ricevere Kuvan. Pianificheremo di arruolare 12 nel gruppo solo dieta e 24 nel gruppo Kuvan con la speranza che 12 rispondano (come definito da un calo del 30% dei livelli di phe nel sangue). Coloro che non hanno una risposta ematica con Phe diminuito saranno comunque valutati per una risposta neurologica misurata mediante test neurocognitivi e neuroimaging come delineato in questo protocollo. Tutti i 24 nel gruppo Kuvan riceveranno una prova di 1 mese di Kuvan e poi i soccorritori avranno la loro copertura assicurativa per il farmaco e per i non soccorritori Biomarin fornirà Kuvan.

Obiettivo 1: verificare l'ipotesi che i pazienti stabili con PKU che non sono attualmente a dieta abbiano biomarcatori cerebrali specifici quantificabili mediante DTI, fMRI e MRS e che i livelli di questi biomarcatori siano correlati alla gravità clinica e all'esito. Il nostro studio pilota e la ricerca di altri hanno suggerito quanto segue come potenziali biomarcatori per lesioni neurali nella PKU:

• Anomalie metaboliche: elevate concentrazioni di Phe misurate da MRS.
• Microstruttura della materia bianca: misurata dal coefficiente di diffusione apparente, (ADC), utilizzando DTI.
• Memoria di lavoro e funzione attenzione/esecutiva: misurata mediante fMRI, spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS) e test neuropsicologici.

Studieremo questi potenziali biomarcatori in un gruppo di adulti ben caratterizzati con PKU che attualmente non seguono una dieta o una dieta rigorosa come evidenziato da Phe elevata, ma che sono stati identificati dallo screening neonatale e potrebbero essere stati a dieta durante l'infanzia, con variabili gravità del coinvolgimento clinico.

Obiettivo 2: misurare i cambiamenti nei biomarcatori convalidati nell'obiettivo 1 dopo il ritorno alla dieta +/- Kuvan (sapropterina dicloridrato; Kuvan)

Sulla base dei nostri dati preliminari e di quelli di altri, l'Obiettivo 1 dovrebbe fornirci un numero di biomarcatori candidati per la lesione cerebrale nella PKU. Ci aspettiamo che questi includano tre tipi di marcatori che possono essere correlati: metabolici, strutturali e cognitivi. Useremo questi biomarcatori per studiare soggetti durante il ritorno alla dieta e/o l'inizio di Kuvan.

Obiettivo 3: Confrontare le prestazioni cognitive nei nostri soggetti prima e dopo il ritorno alla dieta +/- Kuvan. utilizzando i seguenti test:

Comprehensive Trail Making Test (CTMT) -Parti A e B Stroop WASI (IQ, digit span) BRIEF Inventario della manualità di Edimburgo Test di dimostrazione della preferenza della mano

Variabili di risultato Gli endpoint primari in questo studio sono 1) una stima del danno alla sostanza bianca (macroscopico e microscopico) nei partecipanti con PKU rispetto ai controlli al basale e dopo il ritorno alla dieta +/- Kuvan; 2) determinazione di un profilo di anomalie biochimiche cerebrali nei partecipanti con PKU rispetto ai controlli al basale e dopo il ritorno alla dieta/Kuvan, 3) valutazione delle anomalie dei sistemi cognitivi e motori (tramite fMRI e test cognitivi) nella coorte dei partecipanti rispetto all'età abbinati a controlli non affetti da malattia tipicamente in via di sviluppo al basale e dopo il ritorno alla dieta/Kuvan; 4) coefficiente di variabilità del punteggio su neurocognitivo tradizionale.

Dopo la conclusione di questo studio, le future aree di ricerca includeranno l'espansione per studiare gli effetti a lungo termine di Kuvan, lo studio di popolazioni più compromesse e la risposta a Kuvan e l'utilizzo di metodi di imaging ottico che stiamo attualmente sperimentando in OTCD.

Metodo per studiare i biomarcatori della malattia Intendiamo utilizzare 1HMRS per identificare i marcatori della gravità della malattia come aumenti di Phe e diminuzioni di NAA. Questo sarà confrontato nei partecipanti e nei normali controlli abbinati per età. Inoltre, l'imaging del tensore di diffusione ci consentirà di sondare in modo selettivo i tratti di fibre della sostanza bianca che potrebbero essere particolarmente vulnerabili in questo disturbo. Infine, la fMRI può identificare regioni di attivazione differenziale nel cervello che sono diverse nei partecipanti rispetto ai controlli di pari età a riposo e con un compito cognitivo che sonda la memoria di lavoro e l'attenzione.